Қатерлі ісіктің бағаналы жасушалары (ХҚКО) – бұл қалыпты бағаналы жасушалармен байланысты сипаттамаларға ие рак клеткалары (ісіктерде немесе гематологиялық қатерлі ісіктерде кездеседі), әсіресе белгілі бір рак үлгісінде кездесетін барлық жасуша түрлерін тудыру қабілеті. Сондықтан CSC басқа ісік жасушаларына жатпайтын ісік жасушаларынан айырмашылығы – ісік тектес (ісік түзуші). ХҚКО өздігінен жаңару және көптеген жасушалық типтерге дифференциациялау діңгекті жасушалық процестер арқылы ісік тудыруы мүмкін. Мұндай жасушалар ісіктерде ерекше популяция ретінде сақталады және жаңа ісіктердің пайда болуымен рецидив пен метастаз тудырады деп жорамалдайды. Сондықтан ХҚКО-ға бағытталған арнайы терапия әдістерін әзірлеу онкологиялық науқастардың, әсіресе метастатикалық ауруы бар науқастардың өмір сүруі мен өмір сүру сапасын жақсартуға үміт артады.
Қолданыстағы қатерлі ісіктерді емдеу көбінесе жануарлардың модельдеріне негізделген, мұнда ісіктің кішіреюіне ықпал ететін терапия тиімді деп саналды. Алайда, жануарлар адам ауруының толық моделін бере алмайды. Атап айтқанда, өмірі екі жылдан аспайтын тышқандарда ісік рецидивін зерттеу қиын.
Қатерлі ісік ауруларын емдеудің тиімділігі тестілеудің бастапқы кезеңдерінде көбінесе ісік массасының абляциялық фракциясымен өлшенеді (фракциялық өлтіру). CSC ісіктің кішкене бөлігін құрайтындықтан, бұл бағаналық жасушаларға арнайы әсер ететін дәрілерді таңдамауы мүмкін. Теория кәдімгі химиотерапияның көмегімен ісіктің негізгі бөлігін құрайтын, бірақ жаңа жасушалар жасамайтын дифференциалданған немесе дифференциалданған жасушалар өледі деп болжануда. Оны тудырған ХҚКО-ның халқы қол тигізбеуі және рецидивті тудыруы мүмкін.
Қатерлі ісіктің бағаналы жасушаларын алғаш рет Джон Дик жедел миелоидты лейкоз кезінде 1990 жылдардың соңында анықтаған. 2000-шы жылдардың басынан бастап олар қатерлі ісікке бағытталған. Терминнің өзі 2001 жылы биологтар Танништа Рея, Шон Дж. Моррисон, Майкл Ф. Кларк және Ирвинг Вайсман биологтар ұсынған мақалада ұсынылды.
Ісіктердің таралу модельдері
Әр түрлі ісіктің кіші типтерінде ісік популяциясы ішіндегі жасушалар функционалды емес әр түрлі болып келеді және ісіктер әртүрлі пролиферативті және дифференциалды қабілеттерге ие жасушалардан түзіледі. Қатерлі ісік жасушаларының арасындағы бұл функционалды гетерогендік гетерогенділікті және ісік-регенеративті қабілеттіліктің айырмашылықтарын есепке алу үшін көптеген таралу модельдерін құруға әкелді: рак клеткасы (CSC) және стохастикалық модель. Алайда, белгілі бір перспективалар бұл демаркацияны жасанды деп санайды, өйткені екі процесс те ісік популяцияларына қатысты бірін-бірі толықтырады. Маңыздысы, адамның сау өңеш эпителийінде пролиферативті жүктеме стохастикалық бөлінетін базальды эпителиймен өтеді. Барреттің ісік алды эпителийіне ауысқаннан кейін, эпителийдің көбеюін қолдайтын кішкентай бағаналы жасушалық бөлім пайда болады, ал матаның сақталуына ықпал ететін стохастикалық бөлінетін бөлімнің дәлелі жоғалады. Демек, ең болмағанда белгілі бір неопластикалық тіндер үшін дің жасушаларының бөлінген бөлімдері өзгерген бөлімнің көлемін сақтайды және үлкейтеді.
Қатерлі ісік жасушаларының моделі
Қатерлі ісіктің бағаналы жасушалық моделі, сондай-ақ иерархиялық модель деп аталады, ісіктер иерархиялық түрде ұйымдастырылған деп санайды (CSC шыңында жатыр (3-сурет).) Ісіктердің қатерлі ісік популяциясы ішінде ісік жасушалары болып табылатын рак клеткалары (CSC) бар. биологиялық тұрғыдан басқа субпопуляциялардан ерекшеленеді. Олардың екі анықтайтын ерекшелігі бар: олардың ұзақ мерзімді жаңару қабілеті және ісік емес, бірақ ісіктің өсуіне ықпал ететін ұрпаққа бөлу қабілеті. Бұл модель рак клеткаларының кейбір субпопуляцияларында ғана қатерлі ісіктің дамуын қозғау қабілеті бар дегенді білдіреді, яғни анықтауға болатын, содан кейін ұзақ уақытқа созылатын ісікті жоюға бағытталатын нақты (ішкі) сипаттамалар бар. бүкіл ісік.
Стохастикалық модель
Жасуша қатерлі ісікке айналуы үшін оның ДНҚ тізбегінің көптеген өзгерістері болуы керек. Бұл жасушалық модель бұл мутация дененің кез-келген жасушасында пайда болуы мүмкін, нәтижесінде қатерлі ісік пайда болады. Негізінен бұл теория барлық жасушалардың ісік жасушалары болу қабілетіне ие, барлық ісік жасушаларын өзін-өзі жаңарту немесе дифференциалдау қабілетіне ие етеді, ал ісіктің біртектілігіне әкеледі, ал басқалары ХҚК-ға айналмайды. Жасушаның потенциалына болжанбаған генетикалық немесе эпигенетикалық факторлар әсер етуі мүмкін, нәтижесінде ісікті құрайтын ісік жасушаларында да, ісік емес жасушаларында да фенотиптік алуан түрлі жасушалар пайда болады. «Стохастикалық модельге» (немесе «клондық эволюция моделіне») сәйкес ісіктің кез-келген рак клеткасы өзін-өзі жаңарта алады және ісікке зиян келтіретін рак клеткаларының көптеген және гетерогенді шежірелерін ажырата алады.
Бұл мутациялар біртіндеп жинақталып, соматикалық эволюция моделі ретінде белгілі басқа ісік жасушаларын басып озуға мүмкіндік беретін жасушалардың қарсылығын және фитнесін күшейте алады. CSC моделінде де, стохастикалық модельде де кездесетін клонды эволюция моделі, өсу артықшылығы бар мутантты ісік жасушалары басқаларын көбейтеді. Доминантты популяциядағы жасушалар ісіктің өсуін бастауға ұқсас әлеуетке ие. (4-сурет).
Бұл екі модель бір-бірін жоққа шығармайды, өйткені ХҚКО-ның өзі клондық эволюциядан өтеді. Осылайша, егер мутация агрессивті қасиеттерге ие болса, екінші реттік басым ХҚКО пайда болуы мүмкін (5-сурет).
ХҚКО мен стохастикалық модельдерді байланыстыру
2014 жылы жүргізілген зерттеу осы екі даулы модельдер арасындағы алшақтықты ісіктің гетерогендігінің альтернативті түсіндірмесін беру арқылы жоюға болатындығын дәлелдейді. Олар стохастикалық және ХҚКО модельдерінің аспектілерін қамтитын модель көрсетеді. Олар қатерлі ісік дің жасушаларының қатерлі ісік емес дің жасушалары (CSC емес) мен CSC арасында стохастикалық модельді қолдана отырып, in situ арқылы ауыса алатын рак клеткасының пластикасын зерттеді. Бірақ биологиялық тұрғыдан ерекшеленетін ХҚКО емес және ХҚКО популяцияларының болуы екі модельдің де ісіктің біртектілігінде маңызды рөл ойнауы мүмкін екенін болжап, ХҚКО моделін қолдайды.
Қатерлі ісік бағаналы иммунология моделі
Бұл модель иммунологиялық қасиеттердің ісікогенезі мен гетерогенділігін түсіну үшін маңызды болуы мүмкін деп болжайды. Осылайша, кейбір ісіктерде ХҚКО өте сирек болуы мүмкін, бірақ кейбір зерттеушілер ісік жасушаларының көп бөлігі ауыр иммунитеті төмен тышқандарға трансплантацияланған жағдайда ісік бастауы мүмкін екенін анықтады және осылайша сирек кездесетін ХҚКО-ның маңыздылығына күмән келтірді. Алайда, бағаналы жасушалар да, ХҚКО да иммунологиялық қадағалауға ие, бұл оларды иммундық қадағалауға өте төзімді етеді. Осылайша, тек ХҚКО функционалды иммундық қадағалауы бар пациенттерде ісіктерді тұқымдастыра алады және иммундық артықшылық ХҚКО анықтаудың негізгі критерийі болуы мүмкін. Сонымен қатар, модель CSC бастапқыда бағаналы жасушалардың тауашаларына тәуелді болуы мүмкін және CSC мұнда иммундық жүйемен шектелмеген ондаған жылдар бойына мутациялар жинала алатын резервуар ретінде жұмыс істей алады деп болжайды. Клиникалық айқын ісіктердің өсуі мүмкін, егер:
A) ХҚКО ниш факторларына тәуелділігін жоғалтады (аз дифференциалданған ісіктер),
B) олардың жоғары пролиферативті, бірақ бастапқыда иммуногенді қалыпты ісік жасушаларының ұрпақтары иммундық қадағалаудан құтылу жолымен дамиды немесе
C) иммундық жүйе ісіктерді басу қабілетін жоғалтуы мүмкін, мысалы, қартаюға байланысты.
Біртектілік (маркерлер)
CSC гетерогенділігі – ісік және дің жасушалары сияқты қасиеттерге ие және бірыңғай ісік массасының ішінде фенотиптік және метаболикалық гетерогенділікке ие жасушалармен толықтырылатын дифференциалданған және дифференциалданбаған ісік жасушаларының пулы. ХҚКО-ның фенотиптік және метаболикалық гетерогендігін түсіндіретін екі теория бар; клондық вариация және қатерлі ісіктің бағаналы жасушалары теориясы. Бұрынғы теория генетикалық, эпигенетикалық және микроортаның рөлін анықтаса, ісік жасушасы дифференциалданбаған ісік ісік белгілерін иемденеді. Соңғы теория көбінесе дифференциалданбаған және жоғары тумогенді бағаналы жасушалар дифференциалданған ісік массасын қайта қоныстандыратын бағаналы жасушаларда пайда болатын қатерлі ісік белгілеріне бағытталған.
CSC әртүрлі қатты ісіктерде анықталған. Әдетте, қалыпты бағаналы жасушаларға тән маркерлер CSC-ді қатты және гематологиялық ісіктерден оқшаулау үшін қолданылады. CSC оқшаулау үшін жиі қолданылатын маркерлерге мыналар жатады: CD133 (PROM1 деп те аталады), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 және EpCAM (эпителий жасушаларының адгезия молекуласы, сонымен қатар эпителийге тән антиген, ESA).
CD133 (проминин 1) – CD34-де көрсетілген гликопротеиннің бес трансмембраналық домені+ бағаналы және ұрпақты жасушалар, эндотелий прекурсорларында және ұрықтың жүйке бағаналы жасушаларында. Ол AC133 деп аталатын гликозилденген эпитоптың көмегімен анықталды.
EpCAM (эпителий жасушаларының адгезия молекуласы, ESA, TROP1) – бұл гемофильді Ca2+– эпителий жасушаларының көпшілігінің базолералды бетінде көрсетілген тәуелді жасушалық адгезия молекуласы.
CD90 (THY1) – плазмалық мембранаға бекітілген және сигналды өткізуге қатысатын гликозилфосфатидилинозитол гликопротеин. Ол сонымен қатар тимоциттер мен тимикалық стромалар арасындағы адгезияны қамтамасыз етуі мүмкін.
CD44 (PGP1) – адгезия молекуласы, ол клеткалық сигнал беру, миграция және гомингтегі плеотропты рөлдерге ие. Оның металогиялық қасиеттері бар гиалуронат пен CD44V-қа жоғары жақындығы бар CD44H қоса алғанда, бірнеше изоформалары бар.
CD24 (HSA) – гликозилденген гликозилфосфатидилинозитолмен бекітілген адгезия молекуласы, ол В және Т жасушаларында бірлесіп стимуляторлы рөл атқарады.
CD200 (OX-2) – бұл иммундық жасушаларға, соның ішінде Т жасушаларына, табиғи өлтіруші жасушаларға және макрофагтарға тежегіш сигнал беретін, 1 типті гликопротеин.
ALDH – бұл хош иісті альдегидтердің карбоксил қышқылдарына тотығуын катализдейтін, альдегид дегидрогеназалар ферменттерінің отбасы. Мысалы, оның ретинолды тіршілік ету үшін маңызды ретиной қышқылына айналдырудағы рөлі бар.
ХҚК бөлініп алынған және анықталған алғашқы қатты қатерлі ісік сүт безі қатерлі ісігі болды және олар ең қарқынды зерттелген. Кеудеге арналған ХҚКО CD44-де байытылған+CD24– / төмен, SP және ALDH+ кіші популяциялар. Кеудеге арналған ХҚКО фенотиптік жағынан әр түрлі. Сүт безі қатерлі ісігі жасушаларында CSC маркерінің экспрессиясы гетерогенді болып табылады және сүт безінің CSC популяциясы ісікке байланысты әр түрлі болады. Екі CD44+CD24– және CD44+CD24+ жасушалық популяциялар – ісік бастамашысы жасушалар; дегенмен, ХҚКО маркер профилі CD44 көмегімен жоғары дәрежеде байытылған+CD49fсәлемCD133 / 2сәлем.
CSC көптеген ми ісіктерінде тіркелген. Ісік тәрізді ісік жасушалары CD133, SSEA-1 (кезеңге тән эмбриондық антиген-1), EGFR және CD44, соның ішінде жасуша бетінің маркерлерінің көмегімен анықталды. Ми ісіктерінің діңгек тәрізді жасушаларын анықтау үшін CD133 қолдану қиынға соғуы мүмкін, себебі ісік жасушалары CD133 екеуінде де кездеседі+ және CD133– кейбір глиомалардағы, ал кейбіреулері CD133+ мидың ісік жасушалары ісік бастамашылық қабілетіне ие болмауы мүмкін.
.