ПД-1 тежегіштері және ПД-L1 тежегіштері дегеніміз не?
ПД-1 ингибиторлары және ПД-L1 ингибиторлары – бұл жасушалардың бетінде болатын ПД-1 және PDL1 иммундық бақылау нүктесінің ақуыздарының белсенділігін блоктайтын, ісікке қарсы тексерілетін ингибиторлар тобы. Иммундық бақылау нүктесінің ингибиторлары қатерлі ісіктің бірнеше түрін емдеудің алғашқы әдісі болып табылады.
PD-1 және PD-L1 ингибиторлары бағдарламаланған өлім-лиганд 1 (PD-L1) рецепторымен, бағдарламаланған жасушалық өлім ақуызымен (PD-1) ассоциацияны тежеуге әсер етеді. Бұл жасуша бетінің ақуыздарының өзара әрекеттесуі иммундық жүйенің басылуына қатысады және инфекциядан кейін пайда болады, олар жақын тұрған жасушалардың өлуін шектейді және аутоиммунды аурудың алдын алады. Бұл иммундық бақылау пункті жүктілік кезінде, тіндердің аллографтарынан кейін және әр түрлі қатерлі ісіктер кезінде де белсенді.
| Аты-жөні | Мақсат | Бекітілген |
|---|---|---|
| Ниволумаб | ПД-1 | 2014 жыл |
| Пембролизумаб | ПД-1 | 2014 жыл |
| Атезолизумаб | PD-L1 | 2016 ж |
| Авелумаб | PD-L1 | 2017 ж |
| Дурвалумаб | PD-L1 | 2017 ж |
| Джемиплимаб | ПД-1 | 2018 жыл |
Тарих
Қатерлі ісік ауруларын емдеу үшін PD-1 және PD-L1 блоктау тұжырымдамасы алғаш рет 2001 жылы жарық көрді. Фармацевтикалық компаниялар осы молекулаларды блоктайтын дәрілік заттарды әзірлеуді бастады және ниволумабты бағалай отырып, алғашқы клиникалық сынақ 2006 жылы басталды. 2017 жылдан бастап 20000-нан астам пациенттерде ПД-1 және ПД-L1 тежегіштерін қамтитын 500-ден астам клиникалық зерттеулер жүргізілді. 2017 жылдың соңында қатерлі ісіктің тоғыз түрін емдеуге PD-1 / PD-L1 ингибиторлары мақұлданды.
Қатерлі ісікке қарсы иммунотерапия
Қатерлі ісік ауруы жағдайында ПД-L1-нің ісік жасушаларында Т-жасушадағы ПД-1-мен өзара әрекеттесуі иммундық жүйенің ісік жасушаларына шабуыл жасамау үшін Т-жасушалық функция сигналдарын төмендетеді. ПД-L1-дің ПД-1 рецепторымен өзара әрекеттесуін тежейтін ингибиторды қолдану онкологиялық аурулардың иммундық жүйеден жалтаруына жол бермейді. Бірнеше PD-1 және PD-L1 ингибиторлары клиникада жетілдірілген меланома, кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі, бүйрек жасушаларының карциномасы, қуық қатерлі ісігі және Ходжкин лимфомасы, және басқа қатерлі ісік түрлерінде қолданылуда.
Осы иммундық бақылау нүктесінің ингибиторларымен иммунотерапия пациенттердің көп санында ісік түрлерінің кеңеюін азайтады және басқа реакциялармен, басқа иммунотерапияға қарағанда уыттылық деңгейімен байланысты. Алайда, де-ново және жүре пайда болған қарсылық пациенттердің көп бөлігінде байқалады. Демек, PD-L1 ингибиторлары әр түрлі қатерлі ісік аурулары үшін ең перспективалы есірткі категориясы болып саналады.
Барлық пациенттер PD-1 / PD-L1 тежегіштеріне жауап бермейді. FDA ингибиторға жауап беру ықтималдығын болжау үшін ісік жасушалары білдіретін PD-L1 деңгейін өлшеу үшін бірнеше талдауларды мақұлдады. PD-L1 деңгейлері реакцияны жоғары болжамды деп тапты. Жоғары мутациялық жүктеме сонымен қатар анти-PD-1 / PD-L1 агенттеріне жауап береді.
PD-1 және PD-L1 ингибиторлары CTLA4 (цитотоксикалық Т-лимфоциттермен байланысты ақуыз 4) ингибиторларымен тығыз байланысты, мысалы, ипилимумаб. PD-1 және CTLA-4 екеуі де белсендірілген Т жасушаларында, бірақ иммундық жауаптың әр түрлі фазаларында көрінеді.
Ағымдағы клиникалық зерттеулер анти-PD-1 және PD-L1 препараттарын LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 және ICOS блоктайтын басқа иммунотерапия препараттарымен бірге бағалайды.
Терапевтика
ПД-1
Пембролизумаб (бұрынғы MK-3475 немесе lambrolizumab, Keytruda) Merck компаниясымен жасалған, ал алғаш рет 2014 жылы меланоманы емдеу үшін Азық-түлік және дәрі-дәрмек әкімшілігімен мақұлданған. Кейінірек бұл метастатикалық кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі және бас пен мойынның қабыршақты жасушалы рак ауруы үшін мақұлданды. 2017 жылы бұл ісік орнына емес, ісіктің генетикалық мутациясына негізделген қолдануға рұқсат етілген алғашқы иммунотерапиялық препарат болды. Ісіктерінде синонимдік емес мутациялық ауыртпалығы жоғары емделушілер емге жақсы жауап беретіні көрсетілген. Олардың объективті жауап беру жылдамдығы да, прогрессиясыз тірі қалуы да мутациялық ауырлығы төмен синонимдік емес пациенттерге қарағанда жоғары болып шықты.
Ниволумаб (Opdivo) Bristol-Myers Squibb әзірлеген және алғаш рет FDA меланоманы емдеуге 2014 жылы мақұлдаған. Кейінірек ол қабыршақты жасушалы өкпенің қатерлі ісігі, бүйрек жасушалы карциномасы және Ходжкин лимфомасы үшін мақұлданды.
Джемиплимаб (Libtayo) Regeneron Pharmaceuticals компаниясымен жасалды, және FDA-мен терапевтік хирургия немесе емдік сәулеленуге үміткер емес терінің қабыршақты жасушалы карциномасын (CSCC) емдеу үшін 2018 жылы мақұлданған.
Тәжірибелік
Қазіргі уақытта көптеген ПД-1 ингибиторлары әзірленуде:
- JTX-4014 by Jounce Therapeutics 2020 жылдан бастап I кезеңнің сынақ кезеңіне өтті
- Spartalizumab (PDR001) – бұл қатты ісіктерді де, лимфомаларды да емдеу үшін Novartis әзірлеген ПД-1 ингибиторы, ол 2018 жылдан бастап III кезең сынақтарына кірді.
- Камрелизумаб (SHR1210) – жақында Қытайда рецидивті немесе отқа төзімді классикалық Ходжкин лимфомасын емдеу үшін шартты мақұлдау алған Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd енгізген анти-ПД-1 моноклоналды антидене.
- Синтилимаб (IBI308), адамның жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі (NSCLC) үшін Innovent және Eli Eli шығарған анти-ПД-1 антиденесі.
- Тислелизумаб (BGB-A317) – бұл қатты ісіктер мен гематологиялық қатерлі ісіктер кезіндегі 3-ші фаза мен 2-ші фазалық клиникалық зерттеулердегі ізгілендірілген IgG4 анти-ПД-1 моноклоналды антидене.
- Торипалимаб (JS 001) – клиникалық зерттеу кезінде ПД-1-ге қарсы гуманизацияланған IgG4 моноклоналды антиденесі.
- Достарлимаб (TSR-042, WBP-285) – GlaxoSmithKline зерттеп жатқан ПД-1-ге қарсы ізгілендірілген моноклоналды антидене.
- INCMGA00012 (MGA012) – бұл Incyte және MacroGenics жасаған гуманизацияланған IgG4 моноклоналды антиденесі.
- AMP-224 AstraZeneca / MedImmune және GlaxoSmithKline
- AMP-514 (MEDI0680) AstraZeneca
PD-L1
Атезолизумаб (Tecentriq) – бұл толық гуманизацияланған IgG1 (иммуноглобулин 1) антиденесі, Рош Дженентек жасаған. 2016 жылы FDA уретелиальды карцинома мен кіші жасушалы емес өкпе рагына арналған атезолизумабты мақұлдады.
Авелумаб (Bavencio) – бұл Merck Serono және Pfizer әзірлеген адамның толық IgG1 антиденесі. Авелумаб – бұл метастатикалық меркельді-жасушалы карциноманы емдеуге арналған FDA мақұлданған. Бұл асқазан қатерлі ісігінің III кезеңіндегі клиникалық сынақтардан сәтсіз аяқталды.
Дурвалумаб (Imfinzi) – бұл AstraZeneca жасаған толық адам IgG1 антиденесі. Дурвалумаб FDA-де уротелиальді карциноманы және химиорациядан кейін өкпенің кішігірім жасушалы емделуіне рұқсат етілген.
Тәжірибелік
Кем дегенде екі PD-L1 ингибиторы дамудың эксперименттік сатысында.
- KN035 қазіргі уақытта АҚШ-та, Қытайда және Жапонияда клиникалық бағалауға алынған тері астындағы құрамы бар жалғыз PD-L1 антиденесі болып табылады
- CK-301 Checkpoint Therapeutics
- AUNP12 Aurigene және Laboratoires Pierre Fabre құрастырған алғашқы пептикалық PD-1 / PD-L1 ингибиторы ретінде 29 мер пептид болып табылады, оны перспективалы болғаннан кейін клиникалық сынақта бағалайды жылы vitro нәтижелер.
- CA-170, Aurigene / Curis PD-L1 және VISTA антагонисті ретінде ашқан, ол молекулалардың күшті ингибиторы ретінде көрсетілген in vitro. Осылайша, қосылыс қазіргі уақытта мезотелиомамен ауыратын науқастарға қатысты I фазалық клиникалық сынақтан өтеді.
- BMS-986189 Бристол-Майерс Сквибб ашқан макроциклдік пептид, оның фармакокинетикасы, қауіпсіздігі және төзімділігі сау тақырыптарда зерттелуде.
Жағымсыз әсерлер
Иммунотерапия топ ретінде мақсаттан тыс әсер етеді және оларға тән уыттылыққа ие. Олардың кейбіреулері интерстициальды пневмонит, колит, гепатит, тиреоидит, тері реакциялары, тромбоциттер мен лейкоциттердің төмен деңгейі, мидың немесе жұлынның қабынуы, миозит, гильен-барре синдромы, миастения, соның ішінде жүйке-бұлшықет жағымсыз құбылыстары; миокардит және жүрек жеткіліксіздігі, бүйрек үсті безінің жедел жеткіліксіздігі және нефрит. Бүйрекпен байланысты ең көп таралған өзгерістер – жедел интерстициальды нефрит, содан кейін шумақтық аурулар, содан кейін түтікшелік зақымданулар. Осы жағымсыз әсерлердің егжей-тегжейлі механизмі толық түсіндірілмеген; дегенмен, олар белгілі аутоиммунды аурулардан айқын ерекшеленеді. Иммундық-жағымсыз реакциялар әдетте Т-жасушаларының жалпыланған реттелуіне немесе аутоантиденелердің дамуына байланысты болады, дегенмен жасушалық вирустық инфекцияларға қарсы Т-жасушаларының реакциясы сонымен қатар PD-1 / CTLA-4 блокадасынан кейінгі меланомасы бар кейбір науқастарда маңызды рөл атқаруы мүмкін.
Стандартты химиотерапиялық агенттермен салыстырғанда PD-1 / PD-L1 тежегіштерінде әлсіздік, сенсорлық нейропатия, диарея, сүйек кемігін басу, тәбеттің төмендеуі, жүрек айну және іш қату жиілігі төмен болды.
.