HMG-CoA редуктаза ингибиторлары ретінде белгілі статиндер 1980 жылдардың аяғында енгізілгеннен бері жүрек-қан тамырлары ауруларын емдеу мен алдын алуда төңкеріс жасады. Бұл препараттар бүкіл әлемде ең көп тағайындалған дәрілердің біріне айналды, миллиондаған адамдар холестерин деңгейін басқару және инфаркт пен инсульт қаупін азайту үшін оларға сенеді. Бұл мақала статиндердің қалай жұмыс істейтінін, олардың пайдасы мен жанама әсерлерін толығымен түсіндіреді.
Статиндер дегеніміз не?
Статиндер – дислипидемияны басқаруда және жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алуда шешуші рөл атқаратын липидтерді төмендететін дәрілер класы. Бұл препараттар холестерин биосинтезіндегі негізгі молекула HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А) құрылымын имитациялауға арналған саңырауқұлақ метаболиттерінен алынған синтетикалық қосылыстар.
Статиндердің ашылуын жапондық биохимигі Акира Эндо Penicillium citrinum саңырауқұлағынан бірінші статин қосылысын, мевастатинді бөліп алған кезде, 1970 жылдардың басынан бастауға болады. Бұл жаңашыл жұмыс 1987 жылы ловастатин бірінші коммерциялық қол жетімді статин болды, қазіргі заманғы статиндік препараттарды әзірлеуге негіз қалады.
Статиндер негізінен мыналарға тағайындалады:
- LDL холестерин деңгейін төмендетіңіз
- Жүрек соғысы және инсульт сияқты жүрек-қан тамырлары оқиғаларының қаупін азайтыңыз
- Атеросклероздың дамуын баяулатыңыз
- Қолданыстағы атеросклеротикалық бляшкаларды тұрақтандыру
Олардың осы салалардағы тиімділігі статиндерді жүрек-қан тамырлары ауруларының бастапқы және қайталама алдын алу стратегияларының негізіне айналдырды.
Статиндер қалай жұмыс істейді
Статиндердің негізгі әсер ету механизмі бауырдағы холестерин биосинтезінің жылдамдығын шектейтін сатысын катализдейтін HMG-CoA редуктаза ферментін тежеу болып табылады. Бұл ферментті блоктай отырып, статиндер жиі «жаман» холестерин деп аталатын төмен тығыздықтағы липопротеин (LDL) холестеринінің өндірісін тиімді төмендетеді. Бұл процесті бірнеше кезеңге бөлуге болады:
- Бәсекелестік тежелу: статиндер HMG-CoA редуктазаның белсенді аймағы үшін табиғи субстратпен (HMG-CoA) бәсекелеседі. Олардың HMG-CoA-ға құрылымдық ұқсастығы олардың ферментпен байланысуына мүмкіндік береді, оның қалыпты қызметін атқаруына жол бермейді.
- Холестерин синтезінің төмендеуі: HMG-CoA редуктаза тежелгенде, бауыр аз холестерин шығарады.
- LDL рецепторларының жоғарылауы: холестерин өндірісінің төмендеуіне жауап ретінде бауыр жасушалары бетіндегі LDL рецепторларының санын көбейтеді. Бұл рецепторлар қан ағымындағы LDL бөлшектерімен байланысады және оларды айналымнан шығарады.
- VLDL өндірісінің төмендеуі: Бауыр сонымен қатар LDL прекурсорлары болып табылатын өте төмен тығыздықтағы липопротеидтердің (VLDL) өндірісін азайтады.
Липидтерді төмендететін негізгі әсерлерден басқа, статиндік препараттардың плейотропты әсерлері бар, соның ішінде:
- Эндотелий функциясын жақсарту: Статиндер қан ағымын жақсартатын және қан тамырларындағы қабынуды азайтатын вазодилататор, азот оксидінің өндірісін күшейтеді.
- Қабынуды азайту: Статиндер атеросклеротикалық бляшкаларды тұрақтандыратын C-реактивті ақуыз (CRP) сияқты қабыну маркерлерінің өндірісін азайтады.
- Атеросклеротикалық бляшкаларды тұрақтандыру: Қабынуды азайту және бляшкалардың құрамын өзгерту арқылы статиндер олардың жарылу ықтималдығын азайтады және жедел жүрек-қан тамырлары оқиғаларын тудырады.
- Тотығу стрессін төмендету: Статиндердің қан тамырларын бос радикалдар әсерінен болатын зақымданудан қорғауға көмектесетін антиоксиданттық қасиеттері бар.
- Тромбоциттер агрегациясын тежеу: Кейбір статиндердің тромбоциттердің тромб түзуге бейімділігін төмендететіні, одан әрі жүрек-қан тамырлары асқынуларының қаупін төмендететіні көрсетілген.
Бұл көп қырлы әсерлер статинді қолданушыларда байқалатын жалпы жүрек-қан тамырлары артықшылықтарына ықпал етеді, бұл тек LDL холестеринді төмендетуден күтілетіннен асып түседі.
Статиндердің түрлері және олардың сипаттамасы
Қазіргі уақытта нарықта әрқайсысының өзіндік ерекшеліктері бар бірнеше статиндер бар:
- Аторвастатин (Lipitor):
- Жоғары потенциал
- Ұзақ жартылай шығарылу кезеңі (14 сағат)
- Синтетикалық қосылыс
- Негізінен CYP3A4 арқылы метаболизденеді
- Жоғары дозаларда LDL холестеринді 50% немесе одан да көп төмендетуде тиімді
- Розувастатин (Крестор):
- Статиндер арасындағы ең жоғары потенциал
- Ұзақ жартылай шығарылу кезеңі (19 сағат)
- Синтетикалық қосылыс
- Минималды CYP450 метаболизмі
- Ең жоғары дозада LDL холестеринді 63%-ға дейін төмендете алады
- Симвастатин (Зокор):
- Орташа потенциал
- Қысқа жартылай шығарылу кезеңі (2-3 сағат)
- Жартылай синтетикалық қосылыс
- CYP3A4 арқылы метаболизденеді
- Ең жоғары дозада LDL холестеринді 47%-ға дейін төмендете алады
- Правастатин (Правачол):
- Төменгі потенциал
- Қысқа жартылай шығарылу кезеңі (1-3 сағат)
- Табиғи қосылыс
- CYP450 ферменттерімен айтарлықтай метаболизденбейді
- Максималды дозада LDL холестеринді 40% дейін төмендете алады
- Флувастатин (Лескол):
- Төмен потенциал
- Қысқа жартылай шығарылу кезеңі (1-3 сағат)
- Синтетикалық қосылыс
- Негізінен CYP2C9 арқылы метаболизденеді
- Ең жоғары дозада LDL холестеринді 36%-ға дейін төмендете алады
- Питавастатин (Ливало):
- Орташа потенциал
- Ұзақ жартылай шығарылу кезеңі (12 сағат)
- Синтетикалық қосылыс
- Минималды CYP450 метаболизмі
- Ең жоғары дозада LDL холестеринді 45%-ға дейін төмендете алады
- Ловастатин (Мевакор):
- Төмен потенциал
- Қысқа жартылай шығарылу кезеңі (2-3 сағат)
- Табиғи қосылыс
- CYP3A4 арқылы метаболизденеді
- Ең жоғары дозада LDL холестеринді 40%-ға дейін төмендете алады
Бұл статиндердің потенциалы, жартылай шығарылу кезеңі және метаболизмі әртүрлі, бұл медицина қызметкерлеріне емделушінің жеке қажеттіліктеріне сәйкес емдеуге мүмкіндік береді. Берілген емделуші үшін ең қолайлы статинді таңдаған кезде дәрілік өзара әрекеттесулер, емделуші қатар жүретін аурулар және LDL деңгейінің қалаған төмендеуі сияқты факторлар ескеріледі.
Тиімділігі мен пайдасы
Көптеген ауқымды клиникалық зерттеулер статиндердің жүрек-қантамыр аурулары мен өлімді азайтудағы тиімділігін көрсетті. Кейбір негізгі қорытындылар мыналарды қамтиды:
- Холестеринді емдеуді сынаушылар (CTT) бірлескен мета-талдау (2010) LDL холестеринінің әрбір 1 ммоль/л төмендеуі үшін негізгі қан тамырлары оқиғаларының 22%-ға төмендеуін анықтады.
- JUPITER сынағы (2008) розувастатин С-реактивті ақуыз деңгейі жоғары, бірақ LDL холестерині қалыпты адамдарда негізгі жүрек-қантамырлық асқынулардың жиілігін 44%-ға төмендететінін көрсетті.
- The Lancet журналында жарияланған 2016 жылғы шолу статиндер Ұлыбританияда жыл сайын шамамен 80 000 инфаркт пен инсульттің алдын алады деп есептеді.
Жүрек-тамыр ауруларының алдын алуда негізгі қолданудан басқа, статиндер басқа салаларда әлеуетті артықшылықтарды көрсетті:
- Деменция және когнитивті құлдырау қаупін азайту
- Кейбір қатерлі ісік түрлеріндегі нәтижелерді жақсарту
- Аутоиммунды аурулардағы ықтимал қабынуға қарсы әсерлері
Жанама әсерлер мен қайшылықтар
Олардың дәлелденген артықшылықтарына қарамастан, статиндер олардың жанама әсерлері мен артық рецепті бойынша дауларға ұшырады. Жалпы жанама әсерлерге мыналар жатады:
- Бұлшықеттің ауыруы және әлсіздігі. Статиндер митохондриялық функцияға әсер ету арқылы бұлшықет жасушаларының энергиясын өндіруге кедергі келтіруі мүмкін. Бұл препараттар жасушалық энергия алмасуы үшін маңызды молекула Q10 коферментінің өндірісін азайтуы мүмкін. Сирек жағдайларда статиндер некротикалық аутоиммунды миопатияға әкелетін аутоиммундық жауапты тудыруы мүмкін.
- Бауыр ферменттерінің жоғарылауы. Статиндер бауыр жасушаларына тікелей әсер ету арқылы бауыр ферменттерінің (трансаминазалар) аздап жоғарылауын тудыруы мүмкін. Бұл жоғарылаулар әдетте асимптоматикалық болып табылады және қабылдауды тоқтатқанда немесе дозаны азайтқанда қайтымды.
- 2 типті қант диабеті қаупінің жоғарылауы. Статиндер инсулинге сезімталдықты аздап нашарлатуы және ұйқы безінің бета жасушаларынан инсулин секрециясын төмендетуі мүмкін. Бұл препараттар сонымен қатар перифериялық тіндерде глюкозаның сіңірілуіне кедергі келтіруі мүмкін.
Ауыр жанама әсерлердің жиілігі салыстырмалы түрде төмен. Мысалы, статин тудырған миопатияның даму қаупі шамамен 10 000 емделуші жылына 1 деп бағаланады. Дегенмен, статиндерді кеңінен қолдану тіпті сирек кездесетін жанама әсерлер де көптеген адамдарға әсер етуі мүмкін дегенді білдіреді.
Кейбір зерттеушілер мен денсаулық сақтау мамандары статиндерді, әсіресе тәуекелі төмен адамдарда бастапқы профилактика үшін ықтимал шамадан тыс тағайындау туралы алаңдаушылық білдірді. Пікірталас статиндерді кеңінен қолданудың артықшылықтары мен халықтың үлкен бөлігін емдеуге байланысты ықтимал қауіптер мен шығындар арасындағы теңгерімге бағытталған.
Соңғы зерттеулер және болашақ бағыттары
Статиндік препараттарға қатысты соңғы зерттеулер бірнеше бағыттарға бағытталған:
- Жекелендірілген медицина: Генетикалық зерттеулер статиндерге жеке жауаптарға әсер ететін факторларды анықтайды, бұл емдеудің неғұрлым бейімделген тәсілдеріне мүмкіндік береді.
- Аралас терапия: Зерттеушілер LDL холестеринінің одан да көп төмендеуіне қол жеткізу үшін PCSK9 тежегіштері сияқты жаңа препараттармен бірге статиндерді қолдануды зерттеп жатыр.
- Кеңейтілген көрсетілімдер: Зерттеулер жүрек-қан тамырлары ауруларынан тыс жағдайларда, соның ішінде кейбір қатерлі ісіктер мен нейродегенеративті бұзылыстарда статиндердің әлеуетті артықшылықтарын зерттейді.
- Ұзақ мерзімді әсерлер: Ағымдағы зерттеулер статинді қолданудың ұзақ мерзімді әсерін, оның ішінде когнитивті функцияға және жалпы өлімге ықтимал әсерлерін зерттейді.
- Жаңа тұжырымдар: Зерттеушілер тиімділікті жақсарту және жанама әсерлерді азайту үшін ұзартылған шығарылым нұсқалары сияқты жаңа статиндік құрамдарды әзірлеуде.
Әдістемелік нұсқаулар мен ұсыныстар
Жүрек-қантамыр ауруларының негізгі қоғамдары статинді қолдану бойынша өз нұсқауларын үнемі жаңартып отырады. 2018 Американдық кардиология колледжі/Американдық жүрек қауымдастығы (ACC/AHA) қандағы холестеринді басқару жөніндегі нұсқаулық мыналарды ұсынады:
- Клиникалық атеросклеротикалық жүрек-қантамыр аурулары (АСКВД) бар барлық науқастарға статиндік терапия
- 40-75 жастағы ересектерде LDL холестерин деңгейі ≥70 мг/дл және 10 жылдық АҚҚҚ қаупі ≥7,5% болатын бастапқы профилактика үшін статиндік терапия
- LDL холестерин деңгейі ≥70 мг/дл және 5%-дан 7,5%-ға дейінгі 10 жылдық АҚҚҚ қаупі бар 40-75 жастағы ересектерде бастапқы профилактика үшін статиндік терапияны қарастыру.
Бұл нұсқаулар дәрігерлерге статиндерді кім қабылдау керектігін шешкен кезде холестеринді белгілі бір санға дейін төмендетуді мақсат етпей, адамның жүрек проблемаларының жалпы қаупін қарастыруды ұсынады.
Түйіндеме
Статиндер бүкіл әлемде жүрек-қан тамырлары денсаулығына айтарлықтай әсер еткені сөзсіз. Бұл препараттардың LDL холестерин деңгейін төмендету және жүрек-қан тамырлары оқиғаларының алдын алу қабілеті сансыз адамдардың өмірін сақтап қалды және миллиондаған адамдардың өмір сүру сапасын жақсартты. Жанама әсерлер туралы қарама-қайшылықтар мен алаңдаушылықтар сақталса да, көптеген дәлелдер статиндерді жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алу мен емдеудің негізі ретінде пайдалануды қолдайды.
Зерттеулер жаңа қолданбаларды ашуды және осы препараттар туралы түсінігімізді нақтылауды жалғастыруда, статиндер алдағы жылдар бойы жүрек-қан тамырлары ауруларымен күресте шешуші құрал болып қала береді. Дегенмен, оларды оңтайлы пайдалануды қамтамасыз ету және пайда болған кез келген мәселелерді шешу үшін тұрақты қырағылық пен зерттеулер қажет. Статиндік терапияның болашағы әр пациент үшін тәуекелдерді азайту кезінде пайданы барынша арттыратын жекелендірілген тәсілдерде жатыр.
