Көптеген адамдар винкристинмен емдеудің кейбір жанама әсерлерін сезінеді. Әдетте бұл сезімталдықтың өзгеруіне, шаштың түсуіне, іш қатуға, жүрудің қиындауына және бас ауруына әкеледі. Ауыр жанама әсерлерге невропатиялық ауырсыну, өкпенің зақымдануы немесе инфекция қаупін арттыратын ақ қан клеткалары кіруі мүмкін. Жүктілік кезінде қолдану туа біткен ақауларға әкелуі мүмкін. Ол жасушалардың дұрыс бөлінуін тоқтату арқылы жұмыс істейді.
Винкристин алғаш рет 1961 жылы оқшауланған. Ол Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының маңызды дәрі-дәрмектер тізіміне енген. Бұл Мадагаскар перивинкасынан алуға болатын винка алкалоиды Catararanthus roseus.
Медициналық қолдану
Винкристинді химиотерапия режимінің әртүрлі түрлерінде қолдану үшін көктамыр ішіне инфузия арқылы жібереді. Оның негізгі қолданыстары CHOP химиотерапия режимінің бөлігі ретінде Ходжкиндік емес лимфомада, MOPP, COPP, BEACOPP құрамында Ходжкиндік лимфомада немесе жедел лимфобластты лейкемияда (ALL) аз танымал Stanford V химиотерапия режимінде және нефробластоманы емдеуде. Ол дексаметазонмен және L-аспарагиназамен БАРЛЫҚ ремиссияны қоздыру үшін және преднизолонмен бірге балалық лейкемияны емдеу үшін қолданылады. Винкристин кейде иммуносупрессант ретінде қолданылады, мысалы, тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны (TTP) немесе созылмалы идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпураны (ITP) емдеуде.
Жанама әсерлері
Винкристиннің негізгі жанама әсері – химиотерапиядан туындаған перифериялық нейропатия, гипонатриемия, іш қату және шаштың түсуі.
Химиотерапиядан туындаған перифериялық нейропатия ауыр болуы мүмкін және винкристинді азайтуға немесе қолданбауға себеп болуы мүмкін. Мұның белгілері прогрессивті және тұрақты шаншу, ауырсыну және суыққа жоғары сезімталдық, қолдар мен аяқтардан басталып, кейде қолдар мен аяқтарға әсер етеді. Перифериялық невропатияның алғашқы белгілерінің бірі – аяқтың құлдырауы: Отбасында анамнезінде және / немесе Шаркот-Мари-Тіс ауруы (CMT) бар адам винкристинді қабылдаудан аулақ болуы керек. 2021 жылғы зерттеу Анакинраның нейропатияны төмендетуі мүмкін екенін айтты.
Винка алкалоидтарын жұлын каналына кездейсоқ енгізу (интратекальды енгізу) өте қауіпті, өлім деңгейі 100 пайызға жақындайды. Медициналық әдебиеттерде массивтік энцефалопатия мен жұлын жүйкесінің демиелинациясы салдарынан болатын параличтің көтерілмес ауыруы жүретін, өлімге әкелетін жағдайлары жазылған. Бірнеше науқас агрессивті және жедел араласудан кейін аман қалды. Құтқару жұмыстары цереброспинальды сұйықтықты жуудан және қорғаныс дәрілерін тағайындаудан тұрады. Бұл жарақаттан кейін балалар жақсы жұмыс істей алады. Инъекция кезінде агрессивті емделген бір бала толығымен дерлік қалпына келді, тек жеңіл неврологиялық тапшылықпен. Винкристинді абайсызда енгізудің маңызды сериясы Қытайда 2007 жылы Шанхай Хуалянь компаниясы шығарған цитарабин мен метотрексаттың (екеуі де жиі интратекальды түрде қолданылады) партиялары винкристинмен ластанған кезде пайда болды.
Винкристинді шамадан тыс қолдану сонымен қатар р-гликопротеинді сорғының (Pgp) шамадан тыс экспрессиясы арқылы дәріге төзімділікке әкелуі мүмкін. Винкристин молекуласына туындылар мен орынбасарларды қосу арқылы қарсылықты жеңуге тырысу бар.
Қимыл механизмі
Винкристин ішінара тубулин ақуызымен байланысып, тубулин димерлерінің полимерленуін тоқтатып, микротүтікшелер түзеді, нәтижесінде метафаза кезінде жасуша хромосомаларын ажырата алмайды. Содан кейін жасуша апоптозға ұшырайды. Винкристин молекуласы лейкоциттердің түзілуін және жетілуін тежейді. Винкристиннің минусы – бұл тек рак клеткаларының бөлінуіне әсер етпейді. Бұл тез бөлінетін жасушалардың барлық түрлеріне әсер етеді, сондықтан препаратты нақты енгізу қажет болады.
Фармакология
Винкристиннің табиғи экстракциясы Catararanthus roseus пайыздық 0,0003% -дан төмен өнімділікпен өндіріледі. Осы себепті синтетикалық винкристинді өндірудің балама әдістері қолданылуда. Винкристин винка өсімдігінде индол алколоидтары виндолин мен катарантиннің жартылай синтезі арқылы қосылады. Сонымен қатар, оны синтездеуге болады, стереохимиялық жалпы синтез техникасы, ол C18 ′ және C2 ′ деңгейлерінде дұрыс стереохимияны сақтайды. Бұл көміртектердегі абсолютті стереохимия винкристиннің ісікке қарсы белсенділігі үшін жауап береді.
Винкристиннің липосомалық инкапсуляциясы винкристин препаратының тиімділігін арттырады, сонымен бірге онымен байланысты нейроуыттылықты төмендетеді. Липосома инкапсуляциясы винкристиннің қан плазмасындағы концентрациясын және ағзадағы қан айналымын арттырады және препараттың жасушаларға оңай енуіне мүмкіндік береді.
Тарих
Ғасырлар бойы халықтық құрал ретінде қолданылып келе жатқан 50-ші жылдардағы зерттеулер қызыл гүлді перивинк екенін анықтады Catararanthus roseus құрамында 120-дан астам алкалоид бар, олардың көпшілігі биологиялық белсенді, екеуі ең маңыздысы – винкристин мен винбластин. Қант диабетінде оны қолданудың алғашқы зерттеулері көңіл көншітпесе, оның миелосупрессияны тудырғаны (сүйек кемігінің белсенділігінің төмендеуі) оны лейкемиямен ауыратын тышқандарда зерттеуге әкелді, оның өмірі винка препаратын қолдану арқылы ұзаққа созылды. Ұнтақталған зауытты Skelly-B майсыздандырғышпен және қышқыл бензол сығындысымен өңдеу «фракция А» деп аталатын фракцияға әкелді. Бұл фракция әрі қарай алюминий оксидімен, хроматографиямен, трихлорметанмен, бенз-дихлорметанмен өңделді және рН арқылы бөлініп, винкристинді алды.
Винкристин 1963 жылы шілдеде АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару басқармасымен (FDA) Онковин сауда атауымен мақұлданды және оны Eli Lilly Company сатты. Бастапқыда есірткіні Lilly Research Laboratories-тің тобы тапты, мұнда винкристин тышқандардағы жасанды индукцияланған лейкемияны емдегені дәлелденді. Винкристин сонымен қатар балалық шақтың жедел лейкоздарының ремиссиясын тудырды.
Винкристин өндірісі үшін бір унция винкристинді алу үшін бір тонна кептірілген жапырақты жапырақ қажет болды. Перивинк Техаста фермада өсірілді.
Даулар
Фармацевтикалық биологиялық барлау
Винкристиннің шығу тегі туралы этноботаника мен этномедицина саласындағы фармацевтикалық биопроспектингтің мысалы ретінде пікірталас жүреді. Кейбіреулер деп санайды катарантус раушаны винкристин алынатын өсімдік және оның халықтық емі Мадагаскарға тән, ал Мадагаскарға винкристинді сатудан алынған роялтиден бас тартты. Алайда, катарантус раушаны басқа жерлерде халықтық емдеуде құжатталған тарихы бар. 1963 жылы Лилли зерттеушілері бұл өсімдіктің Бразилияда қан кету, цинга, тіс аурулары және созылмалы жараларды емдеу үшін қолданылғанын мойындады; Британдық Вест-Индияда диабеттік жараларды емдеу; және Филиппинде және Оңтүстік Африкада пероральді гипогликемиялық агент ретінде – бірақ қатерлі ісікке қарсы ем ретінде емес.
Catararanthus roseus Өнеркәсіптік революцияға дейін космополит түріне айналды және өсімдікті халықтық әдістермен қолдану қатерлі ісікке емес, қант диабетін емдеу үшін жалпы биоактивтілікке ұсынды. ХVІІІ ғасырдың ортасында ботаник Джудит Самнер келгенін жазды катарантус раушандары Лондондағы Чарли Физикалық бағында Париждегі Джардин де планстанциясынан. Зауыттың Парижге алғаш қалай келгені және Мадагаскарда пайда болуының егжей-тегжейі Мадагаскардан алғашқы еуропалық зерттеушілердің Мадагаскардан тасымалдағаны туралы хабарламалардан басқа түсініксіз. Винкристин бастапқыда қол жетімділікті арттыру үшін өзіндік құны бойынша таратылды, бірақ кейінірек өндіріс пен дамуға шығындарды өтеу үшін коммерциялық модельге көшті. Майкл Браунның айтуы бойынша, винкристин фармацевтикалық биопроспекцияның ұқыпты мысалы бола алмауы мүмкін, бірақ бұл халықтық медицинада қолданылу тарихы бар фармацевтикалық заттардың шешілу қиын болатын зияткерлік меншікке қатысты шағымдары бар екендігін көрсетеді.
Этоноботаникалық зерттеулер мен фармацевтикалық биологиялық барлау жергілікті қауымдастықтардың дәстүрлі біліміне тәуелді болғандықтан, ботаникалық және биологиялық білімдерді алу процесі жергілікті және жергілікті білімдерді дұрыс ұсыну мәселелерін тудырады.
.