Альфред Л.Голдберг кім?

Альфред “Фред” Голдберг, Ph.D., (1942 ж.т.) – американдық жасуша биолог-биохимигі және Гарвард университетінің профессоры. Оның негізгі жаңалықтары жасушалардағы ақуыздың деградациясының механизмдері мен физиологиялық маңыздылығына қатысты болды. Оның барлық зертханаларда қатпарланған ақуыздарды іріктеп жоюға арналған жол бар екендігі, оның осы процестегі протеазомалардың рөлі және бактериялардың белоктардың ыдырауын катализдейтін ферменттік жүйелер туралы ашқан жаңалықтары, бұлшықеттердің атрофиясы мен бұлшықет атрофиясы механизмдерін түсіндіру үлкен әсер етті. иммундық жүйеге антигенді ұсынудағы протеазомалардың рөлі және оның протеазома ингибиторларын енгізу қазіргі кезде зерттеу құралы ретінде және қан қатерлі ісігін емдеуде кеңінен қолданылады.

Доктор Альфред Голдбергтің ғылыми мансабы

1960 жылдары, Голдберг өзінің ғылыми мансабын бастаған кезде, ақуыздың деградациясына деген қызығушылық өте аз болды. Алайда, магистрант ретінде Голдберг денервация немесе ораза кезінде бұлшықет массасының жоғалуы, ең алдымен, ақуыздың деградациясының жеделдеуі арқылы болғанын көрсетті. Профессор-ассистент ретінде ол осы назардан тыс қалған аймаққа назар аударуға шешім қабылдады, ал оның ішек таяқшасы мен ретикулоциттердегі алғашқы зерттеулері алдымен мутациялар мен ақуыз синтезіндегі қателіктерден пайда болатын қатпарланған белоктарды жасушалардың тез бұзатынын көрсетті. Бұл зерттеулер алғаш рет жасушаішілік ақуыздың деградациясының көптеген негізгі ерекшеліктерін, әсіресе оның агрегацияға бейім белоктарды жоюдағы ақуыз сапасын бақылаудағы рөлін және метаболизм энергиясына (ATP) қажеттілігін анықтады.

Сол кезде лизосома жасушаларда ақуыздың деградацияға ұшырайтын жалғыз жері деп есептелген. Алайда, 1977 жылы оның зертханасы ретикулоциттердегі қатпарланған белоктардың тез ыдырауын лизосомалық емес, АТФ-тәуелді жүйе катализдейтіндігін көрсетті, оны қазір Убикуитин протеазома жүйесі деп атайды. Гершко, Циехановер және Ирвин Роуздың осы препараттарға жүргізген түбегейлі зерттеулері мұндай белоктарды деградацияға таңбалаудағы эукитинацияның рөлін анықтады. Сонымен қатар, Голдберг және оның әріптестері бактериялардағы протеиндердің деградациясы бар, оларда увибитин жетіспейтіні және митохондрия ферменттердің жаңа түрін, ATP гидролиздейтін протеаза кешендерін (протеаза Lon / La, ClpAP, HslUV) қамтитынын анықтады. Олар өздерінің жаңа механизмдерін және стресстік жағдайдағы индукцияны сипаттауға көшті
1987 жылы оның зертханасы мен Речштейнер ретикулоциттердегі барлық жерде белоктарды ыдырататын ATP-ге тәуелді протеолитикалық кешенді сипаттады. Ол оны кіші бөлшектен ажырату үшін оны 26S протеазом деп атады, оны ол 20S протеазом деп атады, ал кейінірек олар 26S кешенінің протеолитикалық белсенділігін құрайды. Олардың кейінгі зерттеулері протеазоманың көптеген биохимиялық ерекшеліктерін, әсіресе оның АТФ тәуелді механизмін, пептидтік өнімдерді және жасушалық функцияларды анықтады. Олардың жақында жүргізген зерттеулері көрсеткендей, деградацияның жасушалық жылдамдығы ішінара 26S протеазомалық белсенділікті, соның ішінде ақуыз киназаларын реттеу арқылы бақыланады.

Оның зертханасында клеткалардағы деградацияны блоктайтын протеазома ингибиторларын жасау үлкен ғылыми және медициналық әсер етті. Ол құрған шағын биотехникалық компаниямен (Myogenics / Proscript) бірлесіп, олар 1994 жылы көптеген мыңдаған басылымдарда қолданылған және ақуыздың деградациясының маңыздылығы туралы білімде үлкен жетістіктерге жеткен MG132 тежегішін енгізді. Осы ингибиторларды енгізу кезінде олар протеазома қалыпты жасушаларда ақуыздың ыдырауының негізгі орны екенін, қабыну реакцияларын белсендіруде маңызды екенін және иммунитетте маңызды MHC 1 класты молекулалардың беткі қабатында ұсынылған антиген пептидтерінің көпшілігінің көзі екенін көрсетті. вирустар мен қатерлі ісіктерден қорғаныс. Оның Кен Рокпен ұзақ уақыт жұмыс істеуі бұл процесті одан әрі түсіндіріп, иммундық тіндердегі протеазомалардың ерекше қасиеттерін анықтады және протеазома өнімдерін әрі қарай өңдеудегі жасушалық пептидазалардың (әсіресе ERAP1) рөлін анықтады, сондықтан олар MHC 1 класс молекулаларына сәйкес келеді. Ең бастысы, Голдбергтің күш-жігерімен протеазома ингибиторы Bortezomib / Velcade компаниясының дамуы басталды, ол бүкіл әлемде кәдімгі гематологиялық қатерлі ісік, миеломаны емдеу үшін қолданылады. Қазіргі уақытта 600000-нан астам пациент протеазома тежегіштерімен емделді, бұл олардың өмірін ұзартты және өмір сапасын жақсартты.

Голдберг зертханасы үлкен үлес қосқан тағы бір аймақ бұлшықет атрофиясының жасушалық механизмдеріне қатысты. Оның зертханасы алдымен бұлшықет ақуыздарының деградациясын басатын немесе (мысалы, қолданудан босату, қатерлі ісік кахексиясы) басатын факторларды анықтап, кейіннен бұлшықеттің әртүрлі типтерінде атрофияға байланысты гендердің (атрогендер) жалпы жиынтығын транскрипциялау арқылы болатынын көрсетті. ). Олар сондай-ақ осы атрофия бағдарламасын (FoxO3) іске қосатын транскрипцияның маңызды факторын анықтады және атрофия кезінде бұлшықеттің жиырылу аппаратын бөлшектейтін механизмдерді анықтады.

Білім және мансап Доктор Альфред Голдберг туралы

Голдберг 1942 жылы, Провиденцияда, RI-де дүниеге келді және Гарвард колледжін 1963 жылы Магна Кам Лод биохимия ғылымдары бойынша бітірді (ол Джеймс Уотсонның зертханасында құрметті зерттеулер жүргізді). Содан кейін ол бір жыл Кембридж университетінде Черчилль стипендиаты болып, онда физиологияны оқыды, Гарвардта медициналық студент болғанға дейін. Екі жылдан кейін ол Гарвард Жоғары мектебіне ауысып, 1968 жылы Х.М.Гудманның зертханасында зерттеу үшін физиология ғылымдарының докторы дәрежесін алды. Содан кейін ол Гарвард медициналық мектебінің факультетіне қосылып, 1977 жылы толық физиология профессоры және 1993 жылдан бастап жасуша биологиясының профессоры болды. Ол Калифорния Университетінде (Беркли) (1976), Пастер Институтында (Париж) (1995) және Кембридж Университетінде (Сент-Джонс колледжі) (2012) профессорлық-оқытушылық қызмет атқарды.

Кәсіби құрмет Доктор Альфред Голдберг туралы

• Америка өнер және ғылым академиясының мүшесі (2005)
• Ұлттық медицина академиясының мүшесі (2009)
• Ұлттық ғылым академиясының мүшесі (2015)
• Американдық физиологиялық қоғамның мүшесі (2015)
• Құрметті DSc. Дәрежесі Уотсон биология мектебі (Cold Spring Harbor зертханасы) (2009)
• Құрметті DSc. Маастрихт университеті (Нидерланды) (2011)
• Құрметті DSc. Барселона университеті (Испания) (2014)
• Новартис-Дрю Университетінің биохимиялық ғылымдар сыйлығы (Т. Маниатис және А. Варшавскиймен бірге) (1998)
• Медициналық зерттеулер үшін Кнобил сыйлығы (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Биотехнология және медицина бойынша Габбай сыйлығы (Брандей университеті, 2008)
• Уоррен Альперт сыйлығы, Гарвард медициналық мектебі (Дж. Адамс, К. Андерсон, П. Ричардсонмен бірге) (2012)
• Эрнест Бутлердің негізгі ғылымдар сыйлығы, американдық гематология қоғамы (2015)
• Медициналық зерттеулер бойынша Passano сыйлығы (Джон Хопкинс университеті, 2021)
• Доктор Голдбергтің «Бұлшықет алмасуына қосқан алғашқы үлесі» құрметіне арналған симпозиум, Кахексия қоғамы (Чикаго, 2004)
• Доктор Голдбергтің 65-жылдығына арналған «Ақуыздың модификациясы және деградациясы» симпозиумы, Қытай медициналық ғылымдар академиясы (Пекин, 2007)

Отбасы

1970 жылдан бастап Проф Голдберг терапевт (гематолог) доктор Джоан Хелперн Голдбергке үйленді. Олардың екі баласы бар, олар – белгілі джаз пианисті Аарон Голдберг және бағдарламалық қамтамасыз ету инженері Джули Б.

Доктор Альфред Голдбергтің ықпалды басылымдары

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Ретикулоциттердегі қалыптан тыс ақуыздардың деградациясына жауап беретін еритін АТФ-тәуелді протеолитикалық жүйе. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 қаңтар; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Орталық PMCID: PMC393195.
2. Чунг Ч, Голдберг АЛ. Escherichia coli-дегі lon (capR) генінің өнімі – ATP-тәуелді протеаза, протеаза La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 тамыз; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Орталық PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L және Goldberg AL. АТФ ретикулоциттердегі ақуыздың ыдырауында екі белгілі рөл атқарады, біреуі қажет, ал екіншісі убиквитинге тәуелді емес. J Cell Biol 1983 ж .; 96: 1580-1585.
4. Goff SA және Goldberg AL. E. coli-де қалыптан тыс ақуыздарды шығару лонның және басқа жылу-шок гендерінің транскрипциясын ынталандырады. Ұяшық 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Қоян ретикулоциттерінде жоғары, жоғары молекулалық екі салмақты протеаздарды көрсету, олардың бірі увиквитин конъюгаттарын ыдыратады. J Biol Chem. 1987 25 ақпан; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Хван Б.Дж., Парк ВДж, Чунг Ч., Голдберг АЛ. Escherichia coli құрамында еритін АТФ-тәуелді протеаза (Ti) протеаза Ла-дан ерекшеленеді. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 тамыз; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Орталық PMCID: PMC298900.
7. Гаччинска М, Рок КЛ, Голдберг АЛ. Гамма-интерферон және MHC гендерінің экспрессиясы протеазомалар арқылы пептидтік гидролизді реттейді. Табиғат. 1993 16 қыркүйек; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Рок KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al… Голдберг АЛ. Протеазома ингибиторлары клеткалық белоктардың көпшілігінің деградациясын және MHC I класс молекулаларында ұсынылған пептидтердің түзілуін блоктайды. Ұяшық. 1994 9 қыркүйек; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL және Maniatis T. Убикуитин-протеазомалық жол NFkB1 прекурсорлары ақуызын өңдеу және NF-kB активациясы үшін қажет. 1994 ұяшық; 78: 773-785.
10. Голдберг АЛ, Гачинская М, Грант Е, Михалек М, Рок КЛ. Протеазоманың антиген презентациясындағы қызметі. Суық көктемгі Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Жасуша ақуыздарының деградациясы және MHC класы I-ұсынылған пептидтер генерациясы. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Голдберг АЛ. Протеазома ингибиторларын зерттеу құралдары және қатерлі ісікке қарсы препараттар ретінде дамыту. J Cell Biol. 2012 қараша 12; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Орталық PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. 20S және 26S протеазомаларының құрылымы мен қызметтері. Annu Rev биохимиясы. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Смит Д.М., Чанг СК, Парк С, Финли Д, Ченг Ю және т.б. 20S протеазомасының альфа сақинасында протеазомалық ATPases карбоксилдік термининдерін түйістіру субстратқа кіруге арналған қақпаны ашады. Mol Cell. 2007 қыркүйек 7; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Орталық PMCID: PMC2083707.
15. Смит Д.М., Фрага Н, Рейс С, Кафри Г, Голдберг АЛ. АТФ протеазомдық АТФазалармен жүйелі реакция циклын білдіретін функционалды әсерлері бар жұптармен байланысады. Ұяшық. 2011 ақпан 18; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Орталық PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Бұлшық еттердің ысырап болу механизмдері. Убиквитин-протеазома жолының рөлі. N Engl J Med. 1996 19 желтоқсан; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Леккер Ш., Джаго Р.Т., Гилберт А, Гомес М, Баракос V және т.б. Скелеттік бұлшықет атрофиясының бірнеше түрі гендердің экспрессиясының өзгеруінің жалпы бағдарламасын қамтиды. FASEB J. 2004 қаңтар; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Сандри М, Сандри С, Гилберт А, Скурк С, Калабрия Е және т.б. Фоксо транскрипциясы факторлары атрофияға байланысты убикитин лигаз атрогин-1-ді қоздырады және қаңқа бұлшық еттерінің атрофиясын тудырады. Ұяшық. 2004 сәуір 30; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Орталық PMCID: PMC3619734.
19. Коэн С, Натан Дж.А., Голдберг АЛ. Бұлшық ет ауруда ысырап болады: молекулалық механизмдер және перспективалы терапия. Nat Rev есірткі Discov. 2015 қаңтар; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Локиредди, С, Кукушкин, Н.В. және Голдберг, Ал. 26S протеазомасының cAMP-индукцияланған фосфорлануы оның қызметін және қатпарланған ақуыздардың деградациясын күшейтеді. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 жылғы 29 желтоқсан; 112 (52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. 26S Протеазомалар әртүрлі гормондармен және физиологиялық күймен тез белсендіріледі, олар цампты көтереді және Rpn6 фосфорлануын тудырады. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. PKG арқылы cGMP 26S протеазомаларын белсендіреді және ақуыздардың, оның ішінде нейродегенеративті ауруларды тудыратын деградацияны күшейтеді. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.