![]() PDB жазбасынан 5дк3
|
|
Моноклоналды антидене | |
---|---|
Түрі | Толық антидене |
Дереккөз | Ізгілендірілген (тышқаннан) |
Мақсат | ПД-1 |
Клиникалық мәліметтер | |
Сауда-саттық атаулары | Китруда |
Басқа атаулар | MK-3475, ламбролизумаб |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a614048 |
Лицензия туралы мәліметтер |
|
Жүктілік санат |
|
Маршруттары әкімшілік |
Тамырішілік |
Есірткі сыныбы | Антинеопластикалық агенттер |
ATC коды |
|
Құқықтық мәртебе | |
Құқықтық мәртебе |
|
Идентификаторлар | |
CAS нөмірі |
|
DrugBank |
|
ChemSpider |
|
UNII |
|
KEGG |
|
ЧЕМБЛ |
|
ECHA ақпарат картасы | 100.234.370 ![]() |
Химиялық және физикалық мәліметтер | |
Формула | C6534H10004N1716O2036S46 |
Молярлық масса | 146648.64 г · моль−1 |
Пембролизумаб, Keytruda сауда белгісімен сатылатын, бұл қатерлі ісікке қарсы иммунотерапияда қолданылатын антидене. Бұл антиденені меланоманы, өкпенің қатерлі ісігін, бас пен мойын қатерлі ісіктерін, Ходжкин лимфомасын және асқазан қатерлі ісігін емдеу үшін қолдануға болады. Бұл антидене тамырға баяу инъекция арқылы беріледі.
![Пембролизумаб моделі](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/98/Pembrolizumab_5DK3.png/800px-Pembrolizumab_5DK3.png)
Пембролизумабтың жалпы жанама әсерлеріне шаршау, тірек-қимыл аппаратының ауруы, тәбеттің төмендеуі, терінің қышуы (қышу), диарея, жүрек айнуы, бөртпе, безгегі (пирексия), жөтел, тыныс алудың қиындауы (ентігу), іш қату, ауырсыну және іштің ауыруы жатады. Пембролизумаб – бұл IgG4 изотиптік антидене, рак клеткаларының қорғаныс механизмін блоктайды және сол арқылы иммундық жүйенің оларды жоюына мүмкіндік береді. Пембролизумаб бағдарламаланған жасушалық өлім ақуызы 1 (ПД-1) лимфоциттердің рецепторына бағытталған. Ол организмнің иммундық жасушаларында және кейбір қатерлі ісік жасушаларында кездесетін ақуыздардың жасушалық жолын бағыттау арқылы жұмыс істейді, олар PD-1 / PD-L1 деп аталады.
Пембролизумаб 2014 жылы Америка Құрама Штаттарында медициналық қолдануға рұқсат етілген. 2017 жылы АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) оны белгілі бір генетикалық ауытқулармен (сәйкессіздіктің жөндеу жетіспеушілігі немесе микроспутниктің тұрақсыздығы) жойылатын немесе метастатикалық қатты ісікке мақұлдады. Пембролизумаб Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының маңызды дәрі-дәрмектер тізіміне енген.
Медициналық қолдану
![PD-L1 позитивті ұсақ жасушалы емес өкпенің карциномасын көрсететін микрограф. PD-L1 иммуностаин](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/57/PD-L1_positive_lung_adenocarcinoma_--_intermed_mag.jpg)
2019 жылдан бастап пембролизумаб венаішілік инфузия арқылы жұмыс істемейтін немесе метастатикалық меланоманы, метастатикалық кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігін (NSCLC) емдеу үшін қолданылады, цисплатин қабылдай алмайтын пациенттердегі қуық метастатикалық қатерлі ісігі үшін бірінші кезектегі емдеу. химиотерапияға негізделген және жоғары деңгейлі ПД-L1 деңгейіне ие, бас пен мойынның қабыршақты жасушалы карциномасын (HNSCC) екінші сатыда, платина негізіндегі химиотерапиядан кейін, ересектер мен педиатриялық пациенттерді отқа төзімді классикалық Ходжкин лимфомасымен (cHL) емдеу үшін , және қайталанатын жергілікті дамыған немесе метастатикалық өңештің скамозды жасушалы карциномасы.
NSCLC үшін пембролизумаб бірінші сатыдағы емдеу әдісі болып табылады, егер қатерлі ісік PD-L1, PD-1 рецепторлық лиганды шамадан тыс күшейтсе және қатерлі ісік EGFR немесе ALK-да мутациялар болмаса; егер химиотерапия бұрын қолданылған болса, онда пембролизумабты екінші қатардағы ем ретінде қолдануға болады, бірақ егер қатерлі ісікте EGFR немесе ALK мутациясы болса, алдымен осы мутацияларға бағытталған агенттерді қолдану керек. PD-L1 өрнегін бағалау валидацияланған және бекітілген серіктес диагностикамен жүргізілуі керек.
2017 жылы АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмектермен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) белгілі бір генетикалық ауытқулармен (сәйкессіздіктің жөнделуінің жетіспеушілігі немесе микроспутниктің тұрақсыздығы) кез келген реттелмейтін немесе метастатикалық қатты ісікке арналған пембролизумабты мақұлдады. Бұл бірінші рет FDA ісік генетикасына негізделген қатерлі ісікке қарсы препаратты тіннің типіне немесе ісік орнына емес мақұлдады; сондықтан пембролизумаб – бұл тіндік-агностикалық дәрі деп аталады.
Еуропалық Одақта пембролизумаб:
- монотерапия ретінде ересектердегі дамыған (түзетілмейтін немесе метастатикалық) меланоманы емдеу.
- монотерапия ретінде толық резекциядан өткен меланома мен лимфа түйіндерінің III сатысы бар ересектерді адъювантты емдеу.
- Ісіктері PD-L1-ді ≥ 50% ісік пропорциясының көрсеткішімен (TPS) білдіретін ересектердегі метастатикалық кіші жасушалы емес өкпенің карциномасын бірінші сатыда емдеу, монотерапия ретінде ісік мутациясы жоқ.
- Ісіктері пеметрекседті және платиналық химиотерапиямен бірге EGFR немесе ALK оң мутациясы жоқ ересектерде метастатикалық сквамозды емес NSCLC емдеу.
- карбоплатинмен және паклитакселмен немесе наб-паклитакселмен біріктірілген ересектердегі метастатикалық скамозды NSCLC емдеудің бірінші бағыты.
- ісіктері PD-L1 экспрессиясын ≥ 1% TPS білдіретін және кем дегенде бір рет химиотерапия режимін қабылдаған ересектерде жергілікті дамыған немесе метастатикалық NSCLC емдеу. EGFR немесе ALK оң ісік мутациясы бар адамдар да Keytruda-ны монотерапия ретінде қабылдағанға дейін мақсатты терапияны қабылдауы керек.
- аутологты бағаналы жасуша трансплантациясы (ASCT) және брентуксимаб ведотин (BV) сәтсіз аяқталған, немесе трансплантациялауға жарамсыз және монотерапия ретінде BV сәтсіз аяқталған, рецидивті немесе отқа төзімді классикалық Ходжкин лимфомасы (cHL) бар ересектерді емдеу.
- монотерапия ретінде құрамында платина бар химиотерапияны бұрын алған ересектерде жергілікті дамыған немесе метастатикалық уротелиальды карциноманы емдеу.
- құрамында цисплатин бар химиотерапияға жарамсыз және ісіктері PD L1-ді біріктірілген оң баллмен (CPS) монотерапия ретінде білдіретін ересектерде жергілікті дамыған немесе метастатикалық уротелиальды карциноманы емдеу.
- Ісіктері PD-L1-ді CPS ≥ 1-мен монотерапия түрінде немесе платина мен 5-фторурацилмен (5-ФУ) химиотерапиямен біріктіріп өрнектейтін ересектерде метастатикалық немесе қалпына келтірілмейтін қайталанатын бас пен мойынның жазық жасушалы карциномасын (HNSCC) емдеу.
- ісіктері PD-L1-ді ≥ 50% TPS-мен білдіретін және монотерапия ретінде құрамында платина бар химиотерапияда немесе одан кейін дамитын ересектерде қайталанатын немесе метастатикалық HNSCC емдеу.
- ересектерде бүйрек жасушаларының дамыған акцитинибімен алғашқы сатысында емдеу.
2020 жылдың маусымында FDA пембролизумабтың жаңа индикаторын бекітті немесе метастатикалық микроспутниктік тұрақсыздық деңгейі жоғары (MSI ‑ H) немесе сәйкес келмейтін жөндеу (dMMR) жетіспейтін колоректальды қатерлі ісігі бар адамдарға бірінші сатыдағы емдеу әдісі ретінде мақұлдады. Бұл мақұлдау АҚШ-тағы тұрғындарға бірінші кезектегі емдеу әдісі ретінде бекітілген және адамдарға химиотерапиясыз жүргізілетін алғашқы иммунотерапияны білдіреді.
2021 жылы наурызда FDA пембролизумабты платина және фторопиримидинге негізделген химиотерапиямен біріктіріп, метастатикалық немесе жергілікті дамыған өңеш немесе гастроэзофагеальды (GEJ) емдеуді ұсынды (кандидат емес адамдарда эпицентрі гастроэзофагальды түйіспеден 1 – 5 сантиметр жоғары). хирургиялық резекция немесе нақты химорадиация.
Қарсы көрсеткіштер
Егер адам кортикостероидтарды немесе иммуносупрессанттарды қабылдайтын болса, пембролизумабты қолданар алдында бұл препараттарды тоқтату керек, өйткені олар пембролизумабқа кедергі келтіруі мүмкін; оларды пембролизумаб иммунитетке байланысты жағымсыз әсерлермен күресе бастағаннан кейін қолдануға болады.
Бала туу жасындағы әйелдер пембролизумаб қабылдаған кезде контрацепцияны қолдануы керек; оны жүкті әйелдерге қолдануға болмайды, өйткені жануарларға жүргізілген зерттеулер ұрыққа төзімділікті төмендетіп, түсік тастау қаупін арттыра алатындығын көрсетті. Пембролизумабтың емшек сүтінде бар-жоғы белгісіз.
2017 жылдан бастап препарат белсенді инфекциялармен (соның ішінде кез-келген АИТВ, В гепатиті немесе С гепатиті инфекциясы), бүйрек немесе бауыр аурулары бар, белсенді ОЖЖ метастаздары, белсенді жүйелік аутоиммунды ауру, өкпенің интерстициалды ауруы, алдын-ала пневмония және анамнезінде басқа моноклоналды антиденеге қатты реакциясы бар адамдар.
Жағымсыз әсерлер
Адамдарда пембролизумабқа инфузиямен байланысты ауыр реакциялар болған. Сондай-ақ, иммунитеттің ауыр жағымсыз әсерлері, соның ішінде өкпенің қабынуы (өлім жағдайларын қоса) және гипофиз безінің, Қалқанша безінің қабынуын тудыратын эндокриндік органдардың қабынуы (гипотиреозды және гипертиреозды тудырады) және панкреатит 1 диабет және диабеттік кетоацидоз; кейбір адамдар нәтижесінде өмір бойы гормондық терапиядан өтуге мәжбүр болды (мысалы, инсулин терапиясы немесе қалқанша безінің гормондары). Адамдар сонымен қатар есірткіге байланысты тоқ ішектің, бауырдың, бүйректің қабынуын бастан өткерді.
Жалпы қолайсыз реакциялар шаршау (24%), бөртпе (19%), қышу (қышу) (17%), диарея (12%), жүрек айну (11%) және буындардың ауруы (артралгия) болды (10%).
Пембролизумаб қабылдайтын адамдардың 1% -дан 10% -ға дейінгі аралықта пайда болатын басқа жағымсыз әсерлерге анемия, тәбеттің төмендеуі, бас ауруы, айналуы, дәм сезуінің бұрмалануы, құрғақ көз, қан қысымының жоғарылауы, іштің ауыруы, іш қату, ауыздың құрғауы, қатты тері жатады. реакциялар, витилиго, безеулердің әртүрлі түрлері, терінің құрғауы, экзема, бұлшықет ауруы, аяқ-қолдың ауыруы, артрит, әлсіздік, ісіну, безгегі, қалтырау, миастения және тұмауға ұқсас белгілер.
Қимыл механизмі
Пембролизумаб – лимфоциттерде орналасқан ПД-1-мен байланысатын және блоктайтын емдік антидене. Бұл рецептор иммундық жүйенің ағзаның өз тіндеріне шабуыл жасауының алдын алуға жауап береді; бұл иммундық бақылау пункті деп аталады. Әдетте, белсендірілген Т-жасушаларындағы ПД-1 рецепторы басқа жасушалардағы ПД-L1 немесе ПД-L2 лигандарымен байланысып, организмдегі қалыпты жасушаларға қарсы потенциалды Т-жасушалық иммундық реакцияны сөндіреді. Көптеген қатерлі ісіктерде ПД-1-мен байланысатын ПД-L1 сияқты ақуыздар түзіледі, осылайша организмнің қатерлі ісікті өздігінен өлтіру қабілеті тоқтатылады. Лимфоциттердегі ПД-1 тежеу оның иммундық жүйені қатерлі ісік жасушаларына бағыттауға және жоюға мүмкіндік беріп, иммундық реакцияны дезактивациялайтын лигандтармен байланысуына жол бермейді; дәл осы механизм иммундық жүйенің ағзаның өзіне шабуыл жасауына мүмкіндік береді, ал пембролизумаб сияқты бақылау нүктесінің ингибиторлары нәтижесінде иммундық-дисфункцияның жанама әсерлері бар.
ДНҚ-ның сәйкессіздігін қалпына келтіретін, көбінесе микроспутниктің тұрақсыздығына әкелетін мутациясы бар ісіктер ісік антигені бола алатын көптеген мутацияланған белоктар түзуге бейім; пембролизумаб иммундық жүйенің кез-келген осындай ісіктің тазартылуын жеңілдететін көрінеді, бұл өздігінен бақылау нүктесінің клиренсті блоктауына жол бермейді.
Фармакология
Пембролизумаб айналымнан спецификалық емес катаболизм арқылы шығарылғандықтан, метаболизммен өзара әрекеттесуі күтілмейді және жою жолдары бойынша зерттеулер жүргізілмеген. Жүйелік тазарту [rate] тәулігіне 0,2 л құрайды, ал жартылай шығарылу кезеңі шамамен 25 күн.
Химия және өндіріс
Пембролизумаб – бұл иммуноглобулин G4, адамның ПД-1 рецепторына қарсы өзгермелі аймағы, ізгіленген тышқан моноклоналды [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 ауыр тізбек (134-218 ′) дисульфид және гуманизацияланған тышқан моноклоналды κ жеңіл тізбекті димер (226-226): 229-229) -бисдисульфид.
Ол қытайлық хомяк аналық жасушаларында (CHO) жасалып шығарылады.
Пембролизумаб бағасы іске қосылған кезде жылына 150 000 долларға бағаланған (2014 жылдың аяғында).
.