Сүт безі қатерлі ісігі – әлемдегі әйелдер арасында ең жиі диагноз қойылған қатерлі ісік. Жиі қойылатын сұрақ – сүт безі қатерлі ісігінің «генетикалық» екендігі. Қысқа жауап: иә және жоқ. Барлық қатерлі ісіктер, негізінен, жасушалардағы генетикалық өзгерістерге байланысты болғанымен, сүт безі қатерлі ісігінің тек 5-10% -ы тұқым қуалайтын (тұқым қуалайтын) ген мутацияларынан туындайды. Қалған 90-95% жағдайлар қоршаған орта, гормоналды және өмір салты факторларына байланысты өмір бойы жинақталған жүре пайда болған (соматикалық) мутациялардан туындайды.
Бұл мақала сүт безі қатерлі ісігіндегі генетиканың рөлін түсіндіреді, негізгі деректерді ұсынады және генетикалық тестілеу және тәуекелдерді басқару бойынша нұсқаулықты береді.
«Генетикалық» нені білдіреді?
Адамдар «Сүт безінің қатерлі ісігі генетикалық па?» Деген кезде. олар әдетте екі нәрсенің бірін білдіреді:
- Тұқым қуалайтын: аномальды гендік мутация ата-анадан берілді ме?
- Соматикалық/сатып алынған: адамның өмірінде сүт бездерінің жасушаларында мутациялар пайда болды ма?
Жауап: екеуі де дұрыс, бірақ өте әртүрлі пропорцияда. Бұл айырмашылықты түсіну тәуекелді бағалау, алдын алу және емдеу шешімдерін қабылдау үшін өте маңызды.
Барлық қатерлі ісіктер генетикалық мутациялардан – жасушалардың ДНҚ тізбегіндегі өзгерістерден туындайды. Дегенмен, тұқым қуалайтын сүт безі қатерлі ісігі әсіресе туылғаннан бастап дененің әрбір жасушасында болатын және ұрпаққа берілуі мүмкін мутацияларға жатады.
Ғаламдық статистика
Сүт безі қатерлі ісігі денсаулыққа үлкен жаһандық ауыртпалық болып табылады:
| Статистика | Деректер | Дереккөз/Жыл |
| Жыл сайын дүние жүзінде жаңа жағдайлар | ~2,3 млн | ДДҰ, 2022 ж |
| Жыл сайын дүниежүзілік өлім | ~670 000 | ДДҰ, 2022 ж |
| Әйелдер үшін өмірлік қауіп | ~1/8 (12,9%) | NCI SEER, 2023 ж |
| Ерлер үшін өмірлік қауіп | ~833 жылы 1 | NCI SEER, 2023 ж |
| Барлық жаңа қатерлі ісік диагноздарының % (әйелдер) | ~31% | ACS, 2024 |
| 5 жылдық өмір сүру деңгейі (барлық кезеңдер) | ~91% | ACS, 2024 |
| 5 жылдық өмір сүру деңгейі, локализацияланған кезең | ~99% | NCI, 2023 ж |
| 5 жылдық өмір сүру деңгейі, метастаздық кезең | ~31% | NCI, 2023 ж |
Сүт безінің тұқым қуалайтын обырының спорадикалық сүт безі обырының үлесі
Ескертпе: «Отбасылық» жағдайларда анықталмаған генетикалық немесе ортақ қоршаған ортаға әсер етушілер болуы мүмкін.
Тұқым қуалайтын компонент: Негізгі гендер
1. BRCA1 және BRCA2 – сүт безі қатерлі ісігінің ең танымал гендері
BRCA1 (сүт безінің қатерлі ісігі гені 1) және BRCA2 гендері сәйкесінше 1994 және 1995 жылдары анықталды. Бұл ісіктерді басатын гендер – әдетте олар зақымдалған ДНҚ-ны қалпына келтіруге көмектеседі. Геннің бір данасы мутацияға ұшырағанда (тұқым қуалайды), жасуша бақыланбайтын өсуден қорғануды жоғалтады.
| Ген | Хромосомалық орналасу | Өмір бойы сүт безі қатерлі ісігінің қаупі | Патогендік нұсқалардың популяциялық таралуы |
| BRCA1 | Хромосома 17q21 | 55–72% | ~1/400–500 |
| BRCA2 | Хромосома 13q12 | 45–69% | ~1/400–500 |
| Жалпы халық | – | ~12–13% | – |
Жас бойынша сүт безі қатерлі ісігінің жиынтық қаупі — BRCA1/2 генінің тасымалдаушылары жалпы популяцияға қарсы
| Жасы | BRCA1 генінің тасымалдаушысы | BRCA2 генінің тасымалдаушысы | Жалпы халық |
| 30 | 3–5% | 2–3% | 0,4% |
| 40 | 20–25% | 12–18% | 1,5% |
| 50 | 40–50% | 28–38% | 3,9% |
| 60 | 55–65% | 40–55% | 7,1% |
| 70+ | 60–72% | 45–69% | 12,5% |
(Kuchenbaecker және т.б. бейімделген деректер, JAMA 2017; NCI SEER деректері)
2. Басқа жоғары және орташа қауіпті гендер
BRCA1/2-ден басқа бірнеше басқа гендер жоғары қауіп тудырады:
| Ген | Синдром/Ассоциация | Сүт безі қатерлі ісігінің салыстырмалы қаупі жоғарылайды | Ескертпелер |
| BRCA1 | Тұқым қуалайтын сүт безі және аналық без обыры (HBOC) | 4–8× | Бұл ген аналық бездің қатерлі ісігінің қаупін арттырады. |
| BRCA2 | HBOC | 3–6× | Бұл ген ерлердің сүт безі қатерлі ісігін де арттырады. |
| TP53 | Ли-Фраумени синдромы | Өте жоғары (~85% өмір сүру ұзақтығы) | Бұл ген сирек кездеседі, көптеген қатерлі ісік түрлеріне әсер етеді. |
| PALB2 | — | 3–4× | BRCA1/2-ден кейінгі екінші ең жоғары тәуекел |
| CHEK2 | — | 2–3× | Көбірек таралған; орташа тәуекел |
| банкомат | Атаксия-телангиэктазия | 2–3× | Гетерозиготалы гендердің тасымалдаушылары жоғары тәуекелге ұшырайды. |
| CDH1 | Тұқым қуалайтын диффузды асқазан ісігі | ~40-60% қызмет ету мерзімі | Лобулярлы сүт безі қатерлі ісігінің қосалқы түрі |
| PTEN | Коуден синдромы | ~67–85% өмір сүру ұзақтығы | Сирек; көптеген гамартомалар |
| STK11 | Пейц-Джегер синдромы | ~32–54% өмір сүру ұзақтығы | Сирек; асқазан-ішек полиптері де кездеседі |
| RAD51C/D | HBOC спектрі | ~2–3× | Сондай-ақ аналық бездің қатерлі ісігімен байланысты |
Тұқым қуалайтын сүт безі қатерлі ісігіне белгілі гендердің үлесі
(Славин және т.б. бейімделген деректер, 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)
Тұқым қуалайтын сүт безі қатерлі ісігі қалай тұқым қуалайды?
Тұқым қуалайтын сүт безі қатерлі ісігінің көпшілігі аутосомды-доминантты тұқым қуалаушылық үлгісіне сәйкес келеді, бұл дегеніміз:
- Тәуекелді айтарлықтай арттыру үшін геннің бір көшірмесіндегі мутация жеткілікті
- Ген тасымалдаушысының әрбір баласының мутацияны мұра ету мүмкіндігі 50% құрайды
- Мутациялар ата-анадан (әкеден немесе анадан) тұқым қуалауы мүмкін.
- BRCA2 мутациялары бар ерлерде сүт безі обыры (өмір бойы ~ 6-8%) және простата обыры қаупі жоғары.
Аутосомды-доминантты тұқым қуалаушылық үлгісі
B = мутацияланған аллель (доминантты, қауіп төндіретін); b = қалыпты аллель
Спорадический компонент: Тұқым қуалайтын емес себептер
Сүт безі қатерлі ісігінің барлық жағдайларының басым көпшілігі (90–95%) спорадикалық, яғни ол тұқым қуалайтын гендік мутациясыз дамиды; Оның орнына, қатерлі ісік тудыратын ДНҚ өзгерістері адамның өмір бойы кеуде жасушаларында жинақталады.
Әрбір жасушаның бөлінуі репликация қателігінің шағын қаупіне ие, әр бөлініске шамамен 0,64 мутацияға бағаланады және ондаған жылдар бойы бұл қателер жасушаның өсуін, өмір сүруін және геномдық тұрақтылықты басқаратын гендерге әсер етуі мүмкін. Сүт безінің спорадикалық қатерлі ісігіндегі ең жиі мутацияға ұшыраған ген – PIK3CA, ~35–40% жағдайда өзгереді, ол жасушаның өмір сүруіне және пролиферациясына ықпал ететін сигналдық жолды гиперактивтендіреді. TP53 – ДНҚ тұтастығының маңызды қамқоршысы – шамамен 30-35% жағдайда бұзылады және әсіресе ең агрессивті ісік субтипінде жиі кездеседі.
Соматикалық мутациялардан басқа, сыртқы және гормондық факторлардың кең ауқымы осы мутациялардың пайда болу және ұстау қаупін өзгертеді. Жас – ең күшті қауіп факторы: 60 жастан асқан әйел 40 жасқа толмаған әйелге қарағанда сүт безі қатерлі ісігінің шамамен 8-10 есе қаупімен бетпе-бет келеді, бұл уақыт өте келе жасушалық зақымданудың анық жиналуын көрсетеді. Гормоналды әсер ету қаупін айтарлықтай арттырады: біріктірілген гормондарды алмастыру терапиясы тәуекелді 1,2-1,8 есе арттырады, ерте етеккір немесе кеш менопауза кезінде ұзаққа созылған эстрогенді ынталандыру қосымша тәуекелді арттырады және керісінше, ерте жүктілік пен емшек сүтімен емдеу қарапайым қорғаныш болып табылады. Алкогольді тұтыну, постменопаузадан кейінгі семіздік, жоғары маммографиялық сүт безінің тығыздығы (~2 × қауіп), кеуде қуысының сәулеленуі (2–4 × қауіп) және отырықшы өмір салты әрқайсысы тәуекелді дербес арттырады.
Сыни тұрғыдан алғанда, генетикалық бейімділік пен қоршаған орта факторлары бір-бірінен бөлек әрекет етпейді – олар өзара әрекеттеседі, яғни орташа қауіпті гендік нұсқалардың тасымалдаушылары өмір салтын өзгертетін факторлар арқылы өмірлік тәуекелді айтарлықтай арттыра алады.
Генетикалық тестілеу: Кімді тексеру керек?
Генетикалық кеңес беру және тестілеу келесі тұлғаларға ұсынылады:
- Сүт безінің қатерлі ісігі ≤50 жаста анықталған
- Кез келген жаста үш есе теріс сүт безі қатерлі ісігі
- Екі негізгі сүт безі қатерлі ісігі (екі жақты немесе екі бөлек бастапқы ісік)
- Ерлердің сүт безі қатерлі ісігі
- Кез келген жаста аналық бездің қатерлі ісігі, жатыр түтігінің қатерлі ісігі немесе біріншілік перитонеальды қатерлі ісік
- Белгілі BRCA1/2 немесе басқа патогендік нұсқасы бар бірінші немесе екінші дәрежелі туыс
- Ашкенази еврей тегі + кез келген сүт безінің қатерлі ісігі, аналық бездің қатерлі ісігі немесе жеке немесе туысқандағы ұйқы безінің қатерлі ісігі
- Үш немесе одан да көп жақын туыстарда сүт безі обыры және/немесе соған байланысты қатерлі ісік бар.
Тест түрлері
| Тест түрі | Ол нені анықтайды | Ескертпелер |
| Бір гендік секвенирлеу | Тек BRCA1 немесе BRCA2 | Отбасында спецификалық мутация белгілі болған кезде қолданылады |
| Көп гендік панель (25-80 ген) | BRCA1/2 + PALB2, ATM, CHEK2 және т.б. | Бүгінгі таңда ең жиі қолданылады |
| Полигендік тәуекел баллы (PRS) | 300-ден астам жалпы нұсқаларды біріктіреді | Бұл тест популяция деңгейіндегі тәуекелді болжайды |
| Ісіктердің геномдық сынағы (соматикалық) | Тек ісік тіндеріндегі мутациялар | Тұқым қуалайтын қауіп емес, емдеу шешімдері үшін қолданылады |
| Сұйық биопсия | Айналымдағы ісік ДНҚ | Бастапқы диагноз емес, бақылау үшін қолданылады |
Сынақ нәтижелері нені білдіреді?
| Нәтиже | Мағынасы | Әрекет |
| Оң (патогендік нұсқа табылды) | Елеулі жоғары тәуекел расталды | Жетілдірілген қадағалау, тәуекелді азайтуды қарастырыңыз |
| Теріс (мутация табылмады, күшті отбасы тарихы) | Тексерілген гендерде табылмаған мутация; біршама тәуекел қалады | Отбасы тарихы мен клиникалық бағалау негізінде жалғастырыңыз |
| Белгісіз маңыздылық нұсқасы (VUS) | Гендік өзгеріс табылды, белгісіз клиникалық әсер | Әзірге жағымсыз деп есептеңіз; 1-2 жылдан кейін қайта тексеру |
| Нағыз теріс (белгілі мутациялар тобында теріс) | Отбасылық мутацияны мұра еткен жоқ | Орташа популяциялық тәуекелге оралу |
Тәуекелділігі жоғары мутация тасымалдаушылары әдетте ерте есейген кезден бастап тұрақты МРТ, маммография және аналық без обырын бақылауды қоса, күшейтілген бақылаумен басқарылады.
Хирургиялық емес тәуекелді азайту дәрі-дәрмектер арқылы мүмкін болады, тамоксифен менопауза алдындағы әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің қаупін төмендетеді және ароматаза тежегіштері постменопаузадағы әйелдердің одан да көп төмендеуін қамтамасыз етеді.
Профилактикалық хирургия ең маңызды қорғанысты ұсынады, мастэктомия сүт безі қатерлі ісігі қаупін 95%-ға дейін төмендетеді және аналық бездер мен жатыр түтіктерін алып тастау аналық және сүт безі қатерлі ісігінің қаупін азайтады.
Стратегияны таңдау жеке тәуекелге, өмірлік жоспарларға және жеке таңдауға байланысты және көп салалы медициналық топпен жасалуы керек.
Түйіндеме
Сүт безінің қатерлі ісігі кең мағынада генетикалық болып табылады – барлық жағдайлар, сайып келгенде, жасушалардың өсуін және ДНҚ жөндеуін бақылайтын гендердегі мутацияларға байланысты. Бірақ жалпы жағдайлардың шамамен 5-10%-ы ғана тұқым қуалайды, яғни ауру BRCA1, BRCA2, PALB2 немесе CHEK2 гендерінің мутациялары сияқты тұқым қуалайтын мутациядан туындайды. Қалған 90-95% жас, гормондар және өмір салтының әсерінен өмір бойы жинақталған соматикалық мутациялардан туындайды. Бір ғана жоғары қауіпті гендерден басқа, жүздеген жалпы төмен ену генетикалық нұсқалары жеке адамның тәуекеліне жинақталған түрде үлес қосады.
Жеке немесе отбасылық тарихы бар адамдар үшін генетикалық тестілеу әрекетке қабілетті мутацияларды анықтай алады және нәтижелерді түбегейлі өзгерте алатын күшейтілген бақылау мен химиопрофилактикадан тәуекелді төмендететін хирургияға дейін тәуекелді азайту стратегияларының құлпын аша алады. Сайып келгенде, сүт безі қатерлі ісігінің қаупі тұқым қуалайтын генетика, жүре пайда болған мутациялар және қоршаған орта факторларының өзара әрекеттесуі арқылы қалыптасады.
Анықтамалық құжаттар
- Кученбеккер К.Б. және т.б. (2017). BRCA1 және BRCA2 мутациясының тасымалдаушылары үшін сүт безі, аналық без және контратеральды сүт безі обыры қаупі. JAMA, 317(23):2402–2416.
- Антониу А және т.б. (2003). Отбасылық тарих үшін таңдалмаған жағдайлар сериясында анықталған BRCA1 немесе BRCA2 мутацияларымен байланысты сүт безі және аналық без обырының орташа қаупі. Американдық адам генетикасы журналы, 72(5):1117–1130.
- Mehrgou A & Akouchekian M (2016). Сүт безі қатерлі ісігінің дамуындағы BRCA1 және BRCA2 гендерінің мутацияларының маңыздылығы. Иран Ислам Республикасының медициналық журналы, 30:369.
- Славин Т.П. және т.б. (2017). Сүт безі обырын популяциялық зерттеуде тұқым қуалайтын қатерлі ісік гендерінің рөлі. JCO Precision Oncology.
- Михайлиду К және т.б. (2017). Қауымдастық талдауы сүт безі қатерлі ісігінің 65 жаңа қаупін анықтайды. Табиғат, 551:92–94.
- Американдық қатерлі ісік қоғамы. (2024). Сүт безінің қатерлі ісігі фактілері мен сандары 2024. Атланта: ACS.
- Ұлттық онкологиялық институт SEER дерекқоры. (2023). Қатерлі ісік статистикасы: Әйел сүт безінің қатерлі ісігі.
- Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. (2022). Сүт безінің қатерлі ісігі туралы ақпарат парағы.
- Онкологиядағы NCCN клиникалық практикалық нұсқаулары. (2024). Генетикалық/отбасылық жоғары тәуекелді бағалау: сүт безі, аналық без және ұйқы безі. 3.2024 нұсқасы.
- Тунг Н және т.б. (2020). TBCRC 048: Метастатикалық сүт безі обырына және гомологиялық рекомбинациямен байланысты гендердегі мутацияларға арналған Олапарибті зерттеу II кезең. Клиникалық онкология журналы, 38(36):4274–4282.
