Тұқым қуалайтын полипоз емес колоректальды қатерлі ісік (HNPCC) деп те аталады Линч синдромы, бұл аутозомды-генетикалық жағдай, бұл ішек қатерлі ісігінің жоғары қаупімен, сонымен қатар эндометрия қатерлі ісігі (екінші орында), аналық без, асқазан, жіңішке ішек, гепатобилиарлы жол, зәр шығару жолдарының жоғарғы бөлігі, ми және тері. Осы қатерлі ісік ауруларының жоғарылау қаупі ДНҚ-ның сәйкес келмеуін бұзатын тұқым қуалайтын мутацияларға байланысты. Бұл қатерлі ісік синдромының бір түрі.
Линч синдромының белгілері
Қатерлі ісік қаупі
Линч синдромымен байланысты қатерлі ісік аурулары үшін өмір бойы қауіптілік және орташа жас
| Қатерлі ісік түрі | Өмірлік тәуекел (%) | Диагноз кезіндегі орташа жас (жылдар) |
| Тік ішек | 52-58 | 44-61 |
| Эндометрия | 25-60 | 48-62 |
| Асқазан | 6-13 | 56 |
| Аналық без | 4-12 | 42.5 |
Жоғарыда келтірілген кестеде көрсетілген қатерлі ісік түрлерінен басқа, Линч синдромы ішектің қатерлі ісігі, ұйқы безі қатерлі ісігі, несепағар / бүйрек жамбас қатерлі ісігі, өт жолдары қатерлі ісігі, ми ісігі және май бездерінің ісіктері қаупінің артуына ықпал ететіні түсінікті. Қуық асты безінің қатерлі ісігі мен сүт безі қатерлі ісігінің жоғарылауы Линч синдромымен де байланысты болды, дегенмен бұл байланыс толық түсінілмеген.
Ішектің қатерлі ісіктерінің үштен екісі проксимальды ішекте пайда болады және жалпы белгілер мен белгілерге нәжістегі қан, диарея немесе іш қату және күтпеген жерден салмақ жоғалту жатады. Тік ішек рагы диагнозының орташа жасы Амстердам критерийлеріне сәйкес келетін отбасы мүшелері үшін 44 жасты құрайды. Эндометриялық қатерлі ісік диагнозының орташа жасы шамамен 46 жасты құрайды. Ішек және эндометрия қатерлі ісігі бар HNPCC бар әйелдердің жартысына жуығы эндометрия қатерлі ісігімен ауырады, бұл эндометрия обырын Линч синдромында ең көп таралған қарауыл рагына айналдырады. Эндометрия қатерлі ісігінің ең көп таралған симптомы – аномальды қынаптан қан кету. HNPCC-де асқазан қатерлі ісігі диагнозының орташа жасы 56 жаста, ішек типтегі аденокарцинома жиі кездесетін патология болып табылады. HNPCC-мен байланысты аналық без қатерлі ісіктерінің диагнозының орташа жасы 42,5 жаста; шамамен 30% 40 жасқа дейін диагноз қойылады.
Қатерлі ісік ауруының өзгеруіне байланысты мутацияға байланысты анықталды. 75 жасқа дейін тоқ ішек қатерлі ісігі, эндометрия қатерлі ісігі, аналық без қатерлі ісігі, асқазан-ішек жолдары (асқазан, он екі елі ішек, өт жолдары немесе ұйқы безі), зәр шығару жолдарының қатерлі ісіктері, қуық асты безінің қатерлі ісігі және ми ісіктері келесідей болды: MLH1 мутациясы үшін қауіп тиісінше 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% және 1% құрады; MSH2 мутациясы үшін тәуекелдер сәйкесінше 57%, 17%, 10%, 25%, 32% және 5% құрады; MSH6 мутациясы үшін тәуекелдер сәйкесінше 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% және 1% құрады.
| Джин | Аналық без қатерлі ісігі қаупі | Эндометриялық қатерлі ісік қаупі |
|---|---|---|
| MLH1 | 4-24% | 25-60% |
| MSH2 / EPCAM | 4-24% | 25-60% |
| MSH6 | 1-11% | 16-26% |
| PMS2 | 6% (жиынтық тәуекел) | 15% |
Генетика
HNPCC аутосомды-доминантты түрде тұқым қуалайды. HNPCC белгісі – ақаулы ДНҚ сәйкессіздігі, бұл бір нуклеотидтік өзгерістердің жоғарылауын және микроспутниктік тұрақсыздықты тудырады, оны MSI-H деп те атайды (Н «жоғары»). MSI патологиялық зертханада онкологиялық аурулардың үлгілерінде анықталады. Көптеген жағдайлар цитозин мен аденин нуклеобазаларының динуклеотидтік қайталану ұзындығының өзгеруіне әкеледі (реттілігі: CACACACACA …).
HNPCC-ге қатысатын 4 негізгі гендер әдетте жұмыс істейтін димерлер түзетін ақуыздарды кодтайды:
- MLH1 ақуызы PMS2 ақуызымен димерленіп MutLα түзеді, ол сәйкес келмейтін жөндеуге қатысатын басқа ақуыздардың ДНҚ-хеликаза, ДНҚ-байланыстырушы ақуыз (RPA) және ДНҚ-полимеразалар сияқты байланысын үйлестіреді.
- MSH2 ақуызы MSH6 ақуызымен димерирует, ол сырғыма қысқыш моделі арқылы сәйкессіздіктерді анықтайды, қателіктерді іздеуге арналған ақуыз.
Ақуыз димерінің кез-келген генінің бұзылуы ақуыз қызметін нашарлатады. Бұл 4 ген қателерді түзетуге қатысады (сәйкессіздікті жөндеу), сондықтан гендердің дисфункциясы ДНҚ репликациясы қателерін түзете алмауға және HNPCC тудыруы мүмкін. HNPCC ДНҚ-ның сәйкес келмейтін жолына енетін гендердің басқа мутацияларымен байланысты екені белгілі:
| OMIM аты | HNPCC-ге қатысты гендер | HNPCC отбасыларындағы мутациялар жиілігі | Локус | Бірінші басылым |
|---|---|---|---|---|
| HNPCC1 (120435) | MSH2 / EPCAM | шамамен 60% | 2p22 | Фишель 1993 ж |
| HNPCC2 (609310) | MLH1 | шамамен 30% | 3p21 | Пападопулос 1994 ж |
| HNPCC5 | MSH6 | 7-10% | 2p16 | Мияки 1997 ж |
| HNPCC4 | PMS2 | салыстырмалы түрде сирек | 7p22 | Николаидтер 1994 ж |
| HNPCC3 | PMS1 | іс туралы есеп | 2q31-q33 | Николаидтер 1994 ж |
| HNPCC6 | TGFBR2 | іс туралы есеп | 3p22 | |
| HNPCC7 | MLH3 | даулы | 14q24.3 |
HNPCC бар адамдардың көпшілігі шартты ата-анасынан алады. Алайда, толық емес ену, қатерлі ісік диагнозының өзгермелі жасы, қатерлі ісік қаупін азайту немесе ерте өлімге байланысты HNPCC генінің мутациясы бар адамдардың барлығында қатерлі ісікке шалдыққан ата-ана болмайды. Кейбір адамдар генді тұқым қуаламай, HNPCC de-novo-ны жаңа ұрпақта дамытады. Бұл адамдар көбінесе өмірдің алғашқы кезеңінде ішектің қатерлі ісігін дамытқаннан кейін анықталады. HNPCC бар ата-аналардың генетикалық мутацияны әр балаға беру мүмкіндігі 50% құрайды. Сондай-ақ, тек MMR гендерінің бірінде зиянды мутация қатерлі ісік ауруын тудыруы үшін жеткіліксіз, бірақ басқа ісік супрессор гендерінде одан әрі мутациялар пайда болуы керек екенін ескеру қажет.
Линч синдромының диагностикасы
Линч синдромының диагнозы генетикалық тестілеу арқылы анықталған MMR гендерінің бірінде (MLH1, MSH2, MSH6 және PMS2) немесе EPCAM генінде ДНҚ-ның мутациясы бар адамдарға қолданылады. Тұқымдық генетикалық тестілеуге үміткерлерді Амстердам клиникалық критерийлері және Бетезда нұсқаулықтары сияқты клиникалық критерийлер бойынша немесе иммуногистохимия (IHC) немесе микросателлиттік тұрақсыздық (MSI) сынағы арқылы ісіктерді талдау арқылы анықтауға болады. АҚШ-та кәсіби қоғамдар ішектің әр қатерлі ісігін MSI немесе IHC-ге тестілеуді Линч синдромына скрининг ретінде ұсынады, бірақ бұл әрдайым шығындар мен ресурстардың шектеулілігіне байланысты жасалмайды. Генетикалық тест сатылымда бар және қан анализінен тұрады.
Иммуногистохимия
Иммунохистохимия (IHC) – бұл Линч синдромымен байланысты ісіктердегі қалыптан тыс сәйкес келуді қалпына келтіру (MMR) ақуыз экспрессиясын анықтау үшін қолданылатын әдіс. Бұл Линч синдромының диагностикасы болмаса да, ол ұрықтарды тестілеуден өткізуі керек адамдарды анықтауда рөл атқара алады. IHC тестілеуді жүзеге асырудың екі әдісі жас ерекшеліктерін және барлық адамдар үшін әмбебап тестілеуді қамтиды. Қазіргі уақытта скринингтік әдісті қолдану керек деген кең таралған келісім жоқ. IHC жасына байланысты тестілеу шығындар мен тиімділік талдауларына байланысты ішінара ұсынылды, ал колоректальды қатерлі ісікке шалдыққан барлық адамдар үшін әмбебап тестілеу Линч синдромымен ауыратын адамдарды жіберіп алмауды қамтамасыз етеді. Шығындарды жою үшін зерттеушілер MSI немесе IHC-ді ешқандай ісіктердің микроскоптан қалай көрінетінінен болжауға тырысады, ешқандай молекулалық тестілеусіз.
Микросеріктің тұрақсыздығы
ДНҚ-ның сәйкес келмеуін қалпына келтіру жүйесіндегі мутациялар ДНҚ ішіндегі екі немесе үш нуклеотидтің (микросателлиттердің) қайталанатын заңдылықтарын қамтитын аймақтарды тарату қиындықтарына әкелуі мүмкін, әйтпесе микросателлит тұрақсыздығы (MSI) деп аталады. MSI ісік тінінің үлгісінен де, қалыпты тіндік үлгінен де ДНҚ экстракциясы арқылы анықталады, содан кейін микроспутниктік аймақтарды ПТР талдауымен анықталады. MSI талдауын Lynch синдромымен ауыратын адамдарды анықтау және оларды одан әрі тестілеуге бағыттау үшін пайдалануға болады.
Жіктелуі
MSI-H (микросателлиттік тұрақсыздық – MSI) қатерлі ісіктерінің үш негізгі тобын гистопатологиялық критерийлер бойынша тануға болады:
- оң жақтан нашар сараланған қатерлі ісік аурулары
- оң жақ муцинозды қатерлі ісік
- кез-келген жерде болатын аденокарциномалар, кез-келген интреэпителиальды лимфоциттің (TIL) өлшенетін деңгейін көрсетеді.
Гистопатологиялық критерийлер MSI-ді гистологиядан анықтауға жеткіліксіз, бірақ зерттеушілер гистологиядан MSI болжау үшін жасанды интеллект қолдануға тырысады.
Сонымен қатар, HNPCC Линч синдромы I (отбасылық ішектің қатерлі ісігі) және Lynch синдромы II (асқазан-ішек жолдарының немесе репродуктивті жүйенің басқа қатерлі ісіктерімен байланысты HNPCC) деп бөлуге болады.
Алдын алу
Скринингтік тест
Амстердам критерийлеріне сәйкес келетін отбасыларға генетикалық кеңес беру және генетикалық тестілеуді ішектің қатерлі ісігі басталғанға дейін ұсынған жөн.
Ішектің қатерлі ісігі
Колоноскопия Линч синдромы бар адамдар үшін профилактикалық бақылау әдісі ретінде ұсынылады немесе LS-мен байланысты гендер. Нақтырақ айтсақ, колоноскопияны MLH1 және MSH2 мутациялық тасымалдаушылары үшін 20-25 жастан бастап, MSH6 және PMS2 мутациялық тасымалдаушылары үшін 35 жастан бастау ұсынылады. Содан кейін колоноскопиялық бақылауды Линч синдромымен ауыратын науқастарға 1-2 жыл аралығында жүргізу керек.
Эндометрия / аналық без қатерлі ісігі
Эндометриялық биопсиямен немесе онсыз трансвагинальды ультрадыбыстық аналық безі мен эндометриялық қатерлі ісікке скрининг жүргізу үшін жыл сайын ұсынылады. Линч синдромы бар әйелдер үшін аналық без қатерлі ісігін анықтау үшін жыл сайынғы CA-125 қан анализін қолдануға болады, бірақ өлім-жітімді төмендетудегі осы тесттің тиімділігі туралы деректер шектеулі.
Басқа қатерлі ісіктер
Линч синдромымен ауыратын адамдар дәрігермен талқылай алатын басқа қатерлі ісіктерді ерте анықтайтын немесе олардың даму мүмкіндігін төмендететін стратегиялар бар, бірақ олардың тиімділігі белгісіз. Бұл опцияларға мыналар кіреді:
- Асқазанның және ішектің қатерлі ісігін әр 3-5 жыл сайын анықтайтын жоғарғы эндоскопия, ең ерте 30 жастан бастап (мүмкіндігінше зерттеу жағдайында)
- Қуықтың қатерлі ісігін анықтау үшін жыл сайынғы зәр анализі, ең ерте 30 жастан бастап (мүмкіндігінше зерттеу жағдайында)
- Орталық жүйке жүйесіндегі (ми немесе жұлын) қатерлі ісіктерді анықтауға арналған жыл сайынғы физикалық және неврологиялық тексерулер, ең ерте 25 жастан бастап
Амстердам критерийлері
Төменде молекулалық-генетикалық тестілеуге жоғары тәуекелге үміткерлерді анықтаудағы Амстердам критерийлері келтірілген:
Амстердам I критерийлері (барлық нүктелер орындалуы керек):
- Тоқ ішек қатерлі ісігінің диагнозы расталған үш немесе одан да көп отбасы мүшелері, олардың бірі қалған екеуінің туысы бірінші дәрежелі (ата-анасы, баласы, ағасы).
- Зардап шеккен екі ұрпақ
- 50 жасқа дейінгі диагноз қойылған бір немесе бірнеше ішек қатерлі ісіктері
- Отбасылық аденоматозды полипоз (FAP) алынып тасталды
Амстердам II критерийлері 1999 жылы жасалды және эндометрия, кіші ішек, несепағар және бүйрек жамбас қатерлі ісіктерін қосу арқылы Линч синдромының диагностикалық сезімталдығын жақсартты.
Амстердам критерийлері II (барлық нүктелер орындалуы керек):
- HNPCC байланысты қатерлі ісік ауруы бар үш немесе одан да көп отбасы мүшелері, олардың бірі қалған екеуінің бірінші дәрежелі туысы
- Зардап шеккен екі ұрпақ
- 50 жасқа дейінгі диагноз қойылған HNPCC-ке қатысты қатерлі ісіктердің біреуі немесе бірнешеуі
- Отбасылық аденоматозды полипоз (FAP) алынып тасталды
Хирургия
Профилактикалық гистерэктомия және сальпинго-оофорэктомия (жатырдың, жатыр түтіктерін және аналық безді қатерлі ісіктің пайда болуын болдырмау) аналық без немесе эндометрия қатерлі ісігі пайда болғанға дейін жасауға болады.
Линч синдромын емдеу
Хирургия HNPCC үшін алдыңғы қатарлы терапия болып қала береді. Линч синдромымен ауыратын, тік ішектің қатерлі ісігін дамытатын науқастарға ішінара колэктомия немесе илеоректальды анастомозбен жалпы колэктомия жасалуы мүмкін. Ішінара колэктомиядан кейін колоректальды қатерлі ісік қаупінің жоғарылауына байланысты және екі операциядан кейін де осындай өмір сапасы, жалпы колэктомия HNPCC үшін, әсіресе жас пациенттерде, қолайлы емдеу әдісі бола алады.
HNPCC-мен байланысты колоректальды ісіктерге арналған 5-фторурацил негізіндегі адъювант терапиясының пайдасы туралы, әсіресе I және II кезеңдеріндегі дау-дамайлар бар.
- ПД-1 антиденелерімен емдеу тиімді болуы мүмкін.
Анти-ПД-1 терапиясымен бақылау нүктесінен қоршау қазіргі кезде кеңейтілген микросателлит-тұрақсыздық-жоғары колоректальды қатерлі ісік аурулары кезіндегі бірінші кезектегі терапия болып табылады.
.
